El inhibidor de mTOR Everolimus supera la resistencia mediada por CXCR4 al inhibidor de la histona desacetilasa . . .

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Dom Jul 21, 2019 6:32 pm

Información de [sciencedirect]

El inhibidor de mTOR Everolimus supera la resistencia mediada por CXCR4 al inhibidor de la histona desacetilasa panobinostat a través de la inhibición de p21 y reguladores mitóticos

https://www.sciencedirect.com/science/a ... via%3Dihub

Traducido en Google:

Resumen
A pesar de tener propiedades anti-mieloma prometedoras, el panobinostat inhibidor de pan-histona desacetilasa (HDACi) carece de actividad terapéutica como agente único. El objetivo del presente estudio fue dilucidar los mecanismos subyacentes a la resistencia del mieloma múltiple (MM) a la monoterapia con panobinostat y definir estrategias para superarla. La sensibilidad de las líneas celulares MM y las células CD138 + primarias de pacientes con MM a panobinostat se correlacionó con una expresión reducida del receptor de quimiocinas CXCR4, mientras que la sobreexpresión de CXCR4 en líneas celulares MM aumentó su resistencia al panobinostat. La disminución de la sensibilidad a HDACi se asoció con la detención reversible del crecimiento celular G0 / G1, mientras que la respuesta se caracterizó por la muerte celular apoptótica. El análisis de los mediadores de señalización intracelular reveló que la vía mTOR a favor de la supervivencia estaba regulada por la sobreexpresión de CXCR4. La combinación de panobinostat con el inhibidor de mTOR everolimus anuló la resistencia a HDACi e indujo la muerte celular sinérgica. La combinación de panobinostat / everolimus dio como resultado un daño sostenido del ADN y una supresión irreversible de la proliferación acompañada de una apoptosis robusta. El análisis de la expresión génica reveló distintos perfiles genéticos de exposición a agente único versus combinado. Mientras que el panobinostat aumentó la expresión del inhibidor del ciclo celular p21, el tratamiento conjunto con everolimus anuló el aumento de p21 y reguló de forma sinérgica la expresión de los genes de reparación del ADN y los reguladores del punto de control mitótico. Es importante destacar que la combinación de panobinostat con everolimus se dirigió efectivamente a las células MM resistentes que expresan CXCR4 La combinación de panobinostat / everolimus dio como resultado un daño sostenido del ADN y una supresión irreversible de la proliferación acompañada de una apoptosis robusta. El análisis de la expresión génica reveló distintos perfiles genéticos de exposición a agente único versus combinado. Mientras que el panobinostat aumentó la expresión del inhibidor del ciclo celular p21, el tratamiento conjunto con everolimus anuló el aumento de p21 y reguló de forma sinérgica la expresión de los genes de reparación del ADN y los reguladores del punto de control mitótico. Es importante destacar que la combinación de panobinostat con everolimus se dirigió efectivamente a las células MM resistentes que expresan CXCR4 La combinación de panobinostat / everolimus dio como resultado un daño sostenido del ADN y una supresión irreversible de la proliferación acompañada de una apoptosis robusta. El análisis de la expresión génica reveló distintos perfiles genéticos de exposición a agente único versus combinado. Mientras que el panobinostat aumentó la expresión del inhibidor del ciclo celular p21, el tratamiento conjunto con everolimus anuló el aumento de p21 y reguló de forma sinérgica la expresión de los genes de reparación del ADN y los reguladores del punto de control mitótico. Es importante destacar que la combinación de panobinostat con everolimus se dirigió efectivamente a las células MM resistentes que expresan CXCR4 El análisis de la expresión génica reveló distintos perfiles genéticos de exposición a agente único versus combinado. Mientras que el panobinostat aumentó la expresión del inhibidor del ciclo celular p21, el tratamiento conjunto con everolimus anuló el aumento de p21 y reguló de forma sinérgica la expresión de los genes de reparación del ADN y los reguladores del punto de control mitótico. Es importante destacar que la combinación de panobinostat con everolimus se dirigió efectivamente a las células MM resistentes que expresan CXCR4 El análisis de la expresión génica reveló distintos perfiles genéticos de exposición a agente único versus combinado. Mientras que el panobinostat aumentó la expresión del inhibidor del ciclo celular p21, el tratamiento conjunto con everolimus anuló el aumento de p21 y reguló de forma sinérgica la expresión de los genes de reparación del ADN y los reguladores del punto de control mitótico. Es importante destacar que la combinación de panobinostat con everolimus se dirigió efectivamente a las células MM resistentes que expresan CXCR4In vivo en el nicho de BM. En resumen, nuestros resultados descubren el mecanismo responsable de la fuerte actividad anti-MM sinérgica de la inhibición dual de HDAC y mTOR y proporcionan la justificación de un nuevo enfoque terapéutico potencial para tratar la MM.

Abrazos fercu y mary
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