Entrevista con Luciano Costa:"primera prueba de terapia adaptada al riesgo para pacientes recién diagnosticados (la prue

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Entrevista con Luciano Costa:"primera prueba de terapia adaptada al riesgo para pacientes recién diagnosticados (la prue

Mensaje por annie »

Myeloma Crowd
Por Jenny A en 27 de abril de 2018
primera prueba de terapia adaptada al riesgo para pacientes recién diagnosticados (la prueba MASTER) con Luciano Costa, MD, PhD, UAB
traducción google
"Luciano Costa, MD, PhD
Universidad de Alabama en Birmingham
Fecha de la entrevista: 16 de abril de 2018

Resumen

Los investigadores de mieloma están aprendiendo que mientras más profundas sean nuestras remisiones, mejores serán nuestros resultados (en general). El Dr. Costa se une a Myeloma Crowd Radio para compartir un estudio clave para pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que incluye cuatro de las mejores terapias de mieloma, un trasplante de células madre y luego un mantenimiento variable basado en la profundidad de remisión del paciente. Este es uno de los primeros estudios jamás realizados en el mieloma para dar un tratamiento adaptado al riesgo a los pacientes. El estudio utiliza una potente combinación de cuatro fármacos: daratumumab, carfilzomib, lenalidomida y dexametasona y luego trasplante de células madre. Después del trasplante, los pacientes son evaluados con una prueba altamente sensible (prueba MRD) que puede detectar una célula de mieloma en un millón. Si los pacientes todavía tienen la enfermedad restante, reciben más rondas de la misma combinación de cuatro medicamentos.

Para encontrar esta prueba clínica en SparkCures, haga clic aquí:
Prueba MASTER

Dr. Costa en Myeloma Crowd Radio

Transcripción completa

Jenny: Bienvenidos al episodio de hoy de Myeloma Crowd Radio, un programa que conecta a pacientes con investigadores de mieloma. Soy tu anfitrión, Jenny Ahlstrom. Me gustaría agradecer al patrocinador de nuestro episodio, Celgene, por su apoyo a Myeloma Crowd Radio. Hemos aprendido en los últimos años que lo que los pacientes hacen al comienzo de su tratamiento puede realmente trazar el rumbo de su resultado a largo plazo. Y supe de un estudio reciente para pacientes recién diagnosticados con el que estaba tan impresionado. En el programa de hoy, aprenderemos sobre este estudio. No solo usa algunas de las mejores terapias en el arsenal de mieloma hoy en día, sino que también observa cómo los pacientes responden a la terapia para saber cuánto tiempo debería durar la terapia de mantenimiento o de seguimiento. Esto se llama terapia adaptada al riesgo y personaliza mejor el cuidado del mieloma.

Entonces, con nosotros hoy, tenemos al investigador principal de este ensayo clínico, el Dr. Luciano Costa de la Universidad de Alabama en Birmingham. Bienvenido, Dr. Costa.

Dr. Costa: Buenos días. Gracias por tenerme aqui. Es un placer hablar con usted y un privilegio compartir más información sobre nuestro estudio con su audiencia.

Jenny: Oh, sí, es maravilloso. Estamos deseando que llegue. Déjame presentarte antes de que empecemos con las preguntas. El Dr. Luciano Costa es Director Médico del programa de Trasplante de Sangre y Médula y Profesor Asociado de Medicina en la División de Hematología, Oncología y Trasplante de la Universidad de Alabama en Birmingham. El Dr. Costa recibió su título médico y su doctorado en Brasil, su país de origen. Es Editor Asociado de Avances en Células y Terapia Génica y ha publicado más de 100 artículos, libros y pósters sobre el trasplante de células madre en el mieloma múltiple. Los intereses de investigación del Dr. Costa incluyen estrategias para el trasplante de células madre y los resultados de la población en cánceres de sangre.

Entonces, de nuevo, estamos muy felices de tenerte. ¿Por qué no empezamos primero con el panorama de tratamiento general para pacientes recién diagnosticados? Cuando las cosas han evolucionado en el tratamiento del mieloma, tenemos mejores medicamentos, tenemos más medicamentos. ¿Cuáles son algunos temas comunes que los pacientes pueden querer considerar?

Dr. Costa: Absolutamente. Por lo tanto, tiene toda la razón en que el tratamiento del mieloma ha evolucionado sustancialmente en los últimos 20 años y eso claramente ha afectado el entorno recientemente diagnosticado. Esa es la única línea de tratamiento que atraviesa prácticamente cada paciente con mieloma. Sin embargo, solo en función de cómo se desarrollan los nuevos medicamentos, es por eso que los medicamentos nuevos se usan menos. A medida que se desarrolló un nuevo medicamento, primero se demuestra su valor en la configuración recurrente y solo posteriormente en la configuración recién diagnosticada. Por lo tanto, eso siempre es un desafío porque puede ver nuevos agentes que tienen resultados muy prometedores en pacientes con mieloma recurrente y, a veces, de cinco a diez años para ver esa nueva estrategia o el nuevo medicamento para ayudar a los pacientes recién diagnosticados.

Pero como dijiste, el panorama actual del paciente recién diagnosticado está realmente dominado por una combinación de agentes inmunomoduladores como la lenalidomida y los inhibidores del proteasoma, particularmente el bortezomib. Los pacientes que no son particularmente viejos y no tienen cormobidez significativa tienden a integrar el trasplante autólogo como parte de la terapia inicial. Así que creo que si haces una encuesta en todo el país, la estrategia más comúnmente utilizada para los pacientes más jóvenes y en mejor estado de diagnóstico tiende a ser la combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona, seguida de un autotrasplante, seguida de un tratamiento de mantenimiento.

Los pacientes que son más viejos o más frágiles, que no se consideran candidatos para la quimioterapia de dosis alta y el autotrasplante a menudo se tratan con terapia triple hoy en día, la mayoría de los pacientes. Pero en lugar de proceder con un autotrasplante, realizan un número finito de ciclos y luego evolucionan con la terapia de mantenimiento. Entonces, esta estrategia hace mucho mejores resultados que hace 10 o 15 años, pero todavía hay algunas deficiencias importantes.

Yo diría, ante todo, que aunque esas estrategias pueden tener tasas de respuesta cercanas al 90%, muchas de esas respuestas son parciales. E incluso entre los pacientes que obtienen una respuesta completa, la mayoría experimentará una recaída más adelante. Entonces, diría que esos tratamientos son mejores de lo que solían ser, pero aún no son lo suficientemente efectivos.

En el lado opuesto, es posible que algunos pacientes tengan una enfermedad extremadamente sensible y puedan obtener una remisión muy profunda muy temprano. Algunos de esos pacientes podrían suspender el tratamiento sin poner en peligro el resultado. El problema es que durante mucho tiempo hemos carecido de las herramientas adecuadas para medir la profundidad de la remisión más allá de lo que se puede obtener con el examen de médula ó la electroforesis de proteínas. Entonces, lo que resulta de eso es que tendemos a dar un plan de tratamiento fijo para todos los pacientes. Y a menos que el paciente se vuelva refractario y la enfermedad progrese o el paciente se vuelva intolerante, tienden a someterse a la misma cantidad de ciclos de terapia, el mismo trasplante y lo mismo en profundidad con la terapia de mantenimiento.

Y creo que si hablas con los pacientes como yo, lo que escuchas de ellos es que algunos pacientes están muy descontentos con el hecho de que sus respuestas no sean completas. Están muy descontentos con el hecho de que a pesar de que su enfermedad a veces puede volverse indetectable, eventualmente ocurrirá una recaída. Y otros pacientes están muy descontentos con la idea de que para tener una vida algo normal y obtener el mayor beneficio en términos de control de la enfermedad y supervivencia, tendría que estar en la terapia indefinidamente.

Así que creo que esos serían los principales desafíos para la terapia inicial es poder adaptar la intensidad y la duración de la terapia a la velocidad y profundidad de la respuesta y quizás ser capaz de identificar a los pacientes que podrían haber tenido esa respuesta lo suficientemente profunda, que podría suspender la terapia por completo sin poner en peligro su futuro.

Jenny: Correcto. Y creo que este es un punto realmente importante porque, como sabemos, todo el mieloma no es lo mismo. Así que tengo un amigo que ha tenido múltiples recaídas sin trasplante, pero ha estado en terapias múltiples y todavía está fuera de los 20 años. Y tengo amigos que han realizado trasplantes autólogos en tándem e incluso un allo y ahora están fuera 20 años. Entonces, no todos responden de la misma manera, no todos tienen el mismo tipo de mieloma. ¿Y no sería genial lo que dices?

Dr. Costa: Absolutamente. Absolutamente.

Jenny: Entonces, si pudieras descubrir quién debería recibir tanta terapia, eso es realmente importante.

Dr. Costa: Estoy de acuerdo. Se ha hecho un gran trabajo para reconocer algunas distinciones biológicas entre los pacientes que obtienen buenos resultados de los pacientes que lo hacen muy mal. Si bien aún no lo hemos hecho, es tan eficaz utilizar ese conocimiento para traducirlo en terapias adaptadas al perfil de riesgo del paciente y para adaptarlo a la velocidad y profundidad de la respuesta del paciente.

Jenny: Es muy, muy importante. Así que esto es genial. En mi opinión o en mi entender, este es uno de los primeros estudios para mirar este tipo de idea adaptada al riesgo.

Dr. Costa: Creo que sí. Entonces, el estudio que hemos comenzado, lo llamamos MASTER y es sinónimo de terapia secuencial de anticuerpos monoclonales para el mieloma de remisión profunda. Realmente se ha desarrollado durante los últimos dos años. Agregamos un grupo de investigadores de mieloma algo ambiciosos que también resultaron ser mis buenos amigos y colegas. Y lo que vimos en un futuro cercano fue la aparición de nuevos medicamentos que tienen el potencial de transformarse en el mieloma múltiple, particularmente los anticuerpos monoclonales.

Entonces, nos propusimos usar daratumumab que, como sabemos, ha tenido un tremendo impacto en el contexto de la recaída. Junto con carfilzomib que ahora sabemos ha demostrado al menos en el contexto de la recaída como un inhibidor del proteasoma más potente que el bortezomib, junto con la lenalidomida y la dexametasona. Y también sentimos la oportunidad de utilizar una evaluación mínima de la enfermedad residual, no solo como un sustituto del resultado, ya no como un punto final, sino también como una herramienta de toma de decisiones.

Entonces, en este ensayo, después de múltiples interacciones y algunas discusiones y negociaciones bastante intensas, el producto final es un ensayo donde los pacientes ambulatorios recibieron cuatro ciclos de esta combinación de carfilzomib, lenalidomida, dexametasona y daratumumab. Y los pacientes son posteriormente tratados con un autotrasplante a menos que el paciente no sea elegible para alguna comorbilidad o edad en particular. Pero tenemos la intención de continuar con el trasplante en todos los pacientes que son candidatos reconociendo que el trasplante tiene un papel comprobado e indujo remisiones más profundas y duraderas, y es la mejor terapia o, mejor dicho, la terapia con el mejor historial de eliminación de enfermedad residual mínima.

Y más allá del trasplante, los pacientes pueden recibir hasta dos bloques de cuatro ciclos de la misma combinación de KRd más daratumumab. Pero la mayor innovación, en nuestra opinión, no solo está llevando a este combo a la configuración inicial, que tenemos otras razones para creer que va a ser un combo muy efectivo, sino que también será capaz de adaptar la terapia a la profundidad y velocidad de MRD. despeje. Aunque estamos recopilando una evaluación de respuesta tradicional, ese no es el punto final del estudio. El objetivo principal del estudio es obtener la eliminación de la enfermedad residual mínima. Y el diseño del estudio requiere la interrupción completa de la terapia una vez que tiene dos mediciones consecutivas con una ERM menor de diez a menos cinco niveles de detección. Esos pacientes suspenderán la terapia, serán observados sin terapia de mantenimiento, pero serán monitoreados muy de cerca por inmunofijación de electroforesis sérica tradicional, inmunofijación de electroforesis en cadena ligera libre, orina, pero también por medida de MRD en la muestra de médula ósea a intervalos fijos para asegúrese de que aquellos pacientes que ahora están siendo observados con terapia de mantenimiento automático no vean el resurgimiento del clon del mieloma incluso antes de que se vuelvan sintomáticos.

Así que creo que tiene toda la razón, este es uno de los primeros ensayos en usar MRD como punto final de la terapia. Y sospecho que podría ser la primera prueba, al menos la primera que conozco, en el entorno recientemente diagnosticado para usar la terapia adaptada a la respuesta basada en MRD para el mieloma.

Jenny: Eso es fantástico. Entonces, cuando describió el estudio, administra los cuatro ciclos de daratumumab y KRd antes del trasplante, y luego todos van al trasplante, y luego, cuando decide a quién, y usted dice que tiene dos mediciones consecutivas de la negatividad del MRD, que significa que no puede encontrar ninguna célula de mieloma en un nivel realmente profundo, y hablaremos de esto más adelante. Pero para los pacientes que no saben lo que significa la ERM negativa, solo significa que está observando un nivel muy detallado de detección de enfermedades. Y si no encuentra nada en dos mediciones consecutivas, puede detener esa terapia y las personas que aún tienen la enfermedad restante continúan.

Dr. Costa: Eso es correcto.

Jenny: Entonces mi pregunta es, ¿qué tan separadas están estas dos medidas diferentes? Justo después del trasplante, ¿cuándo estás haciendo eso?

Dr. Costa: Muy buena pregunta. Por lo tanto, la primera medición se realiza al final de la inducción, incluso antes de que el paciente vaya a un trasplante. La segunda administración es después del trasplante y las mediciones posteriores serán después de cada bloque de cuatro ciclos más de KRd dara. Entonces, con este diseño, el primer paciente que suspendería la terapia sería después de la inducción en el trasplante. Y lo más reciente que el paciente dejaría la terapia sería después del trasplante de inducción y ocho ciclos más de KRd dara. Y para los pacientes, y estoy seguro de que habrá algunos, que se someten a todo el plan de tratamiento y aún tienen una ERM positiva, entonces recomendamos que continúen con la terapia de mantenimiento con lenalidomida porque se considera una atención estándar.

Por lo tanto, esto tiene el potencial de ser una terapia más prolongada para algunos pacientes que son lentos en la eliminación de MRD, o que no eliminan MRD, donde podrían recibir cuatro ciclos de trasplante y ocho ciclos más. Pero también podría ser una terapia más corta para los pacientes que tienen una enfermedad más receptiva en la que recibirían cuatro ciclos de trasplante KRd y sin consolidación, ni terapia de mantenimiento.

Jenny: ¿Entonces harías dos bloques potencialmente y luego después de los dos bloques, irías a mantenimiento con lenalidomida? ¿Es eso correcto, dos bloques de cuatro ciclos? ¿Eso es lo que dijiste? ¿Lo entendí bien?

Dr. Costa: ¿ Después del trasplante?

Jenny: Sí.

Dr. Costa: Sí. Entonces tienes toda la razón. Entonces, digamos que un paciente que resulta no elimina el MRD, luego tendría los primeros ciclos de trasplante de inducción hasta ocho ciclos de consolidación y luego el mantenimiento con lenalidomida.

Jenny: Eso tiene mucho sentido. Entonces, hablemos sobre por qué está incluido el daratumumab, porque sé que cuando hablan del estándar de atención antes de un trasplante de células madre, es posible que tenga Velcade, Revlimid, dex o que tenga carfilzomib, Revlimid, dex como dos opciones de inducción diferentes antes trasplante de células madre. Pero en esta situación, daratumumab ha sido una potencia tal que parece llevarlo a la configuración de primera línea. Y para los pacientes que no entienden los ensayos clínicos, lo que decías al comienzo del programa, cuando dices estas nuevas terapias que salen, siempre se prueban en el entorno de recaídas y lleva años llegar al nuevo entorno diagnosticado. Este es uno de los pocos casos en los que usa daratumumab cuando alguien es diagnosticado por primera vez en un entorno, y creo que deberíamos mencionarlo como algo importante de este estudio.

Dr. Costa: Correcto.

Jenny: Entonces quizás quieras describir por qué estás agregando daratumumab.

Dr. Costa: Claro. Entonces, para su público que podría no ser tan familiar, el daratumumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a CD-38, que es una proteína que se expresa en la superficie de todas las células plasmáticas y que incluye células de mieloma múltiple. Entonces, es un anticuerpo que ha sido producido y diseñado para ser específico de ese marcador en particular en la superficie del CD-38. Y una vez infundido, se une casi exclusivamente a las células plasmáticas y activa el sistema inmune individual de más de una manera, en realidad tres o cuatro formas diferentes, y conduce finalmente a la muerte de las células cancerosas. Entonces ese es un concepto fascinante.

Pero uno que resulta no es nuevo en oncología, hemos tenido anticuerpos monoclonales que usan cáncer de mama, linfoma, solo por mencionar algunos, durante exactamente 20 años. Pero solo recientemente hemos tenido anticuerpos monoclonales en el mieloma múltiple, siendo el elotuzumab el primero y el daratumumab, un segundo no distante. Los datos clínicos realmente han sido bastante impresionantes para daratumumab. Inicialmente probado en pacientes, hemos tenido múltiples recaídas. Vimos una tasa de respuesta de aproximadamente 30% con el daratumumab solo.

Hemos visto dos grandes ensayos clínicos de Fase III en pacientes con mieloma recurrente que comparan Revlimid, dexametasona versus daratumumab, Revlimid y dexametasona en un estudio que denominaron Estudio POLLUX. Y en otro estudio llamado Estudio CASTOR, vimos bortezomib, dexametasona versus daratumumab, bortezomib y dexametasona. Y lo que vimos en esos estudios es dos cosas. Uno, el daratumumab funciona bien con otros. Por lo tanto, no es un medicamento de la misma naturaleza de la misma naturaleza que un inhibidor del proteasoma o un IMiD o un alquilante. El perfil de efectos secundarios es bastante diferente y en su mayor parte no se superpone en términos de efectos secundarios con bortezomib o lenalidomida. Entonces, juega bien con los demás. Hay poco en términos de toxicidad añadida. Pero lo que vimos fue una señal muy fuerte en términos de una mejor eficacia.

En ambos ensayos, la adición de daratumuamb redujo el riesgo de progresión del mieloma en aproximadamente dos tercios en comparación con la lenalidomida sola o el bortezomib solo. Así que eso hace que un caso muy convincente para pasar al siguiente nivel, que sería probar el agente de mieloma por adelantado. Por lo tanto, se están realizando y se han realizado estudios, realizando pruebas en una plantilla adecuada de tratamiento de Fase III con la misma plantilla más daratumumab. Y uno de esos estudios se realizó en Europa en pacientes mayores no elegibles para trasplante que utilizan una plantilla que no es muy popular en este país, que es bortezomib, melfalán, prednisona versus bortezomib, melfalán, prednisona más daratumumab. Y nuevamente, se observó un efecto muy dramático en términos de reducción y riesgo de progresión. Entonces, para nosotros, parece bastante evidente que agregar daratumumab a otros agentes más convencionales sería finalmente beneficioso.

Pero la otra cosa que también se observó es que daratumumab ayuda a los agentes habituales o establece agentes para que sean más efectivos, también vemos un mayor nivel de eliminación de enfermedad residual mínima, incluso en el entorno de recaída, lo que respalda aún más el uso de daratumumab frente en un régimen que tiene la intención de erradicar MRD. Otros estudios han usado daratumumab en combinación con VRD, que es un régimen inicial más establecido. Sin embargo, teníamos la intención de usar KRd por un par de razones. Uno está en la situación de recaída, el carfilzomib ha demostrado ser más potente que el bortezomib. En ensayos anteriores, el uso de KRd en el contexto inicial con trasplante ha demostrado que esta combinación no solo es segura sino que también es muy activa y puede inducir la eliminación de MRD en una gran proporción de pacientes.

Así que realmente sentimos que esta combinación con cuatro agentes probablemente sería la que, entre los agentes disponibles en el mieloma, nos daría la mayor probabilidad de eliminar MRD en la mayor proporción de pacientes.

Jenny: Bueno, creo que es un gran enfoque solo porque si puedes tomar algunos de los mejores medicamentos y aplicarlos antes de que el mieloma haya tenido la oportunidad de volverse más complicado contigo, entonces mejor. Así que tal vez deberíamos hablar sobre la importancia de esta primera línea de terapia porque sé que he hablado con muchos expertos diferentes en nuestras reuniones y cosas, y siempre se estresan, lo que elija para el comienzo de su tratamiento realmente puede afectar su resultados a largo plazo y cómo se comporta su enfermedad a lo largo del tiempo. ¿Quieres hablar de ese punto?

Dr. Costa: Absolutamente. Y ese es un punto excelente y no puedo enfatizar eso lo suficiente. A menudo, escuchamos la crítica de eso. Bueno, si va a utilizar a sus mejores agentes por adelantado, entonces, ¿qué va a hacer cuando regrese el mieloma y el paciente ya haya recibido los mejores regímenes? Bueno, guardar lo mejor para el final, como decimos, no es una buena estrategia, nunca se ha demostrado que sea beneficioso en prácticamente ningún cáncer. Y el mismo ciertamente no es el caso en el mieloma múltiple. Creo que algunas cosas que hay que buscar allí es la remisión más grande, la remisión más larga que los pacientes con mieloma habrán tendido a ser la primera remisión. Y se ha demostrado muy bien que una estrategia que conduzca a una mejor SLP, una mejor supervivencia libre de progresión, en el entorno inicial se traducirá en la mejor supervivencia en el largo plazo.

Otro aspecto que muchas veces no se reconoce es que a medida que los pacientes avanzan y pasan por la segunda y tercera y cuarta línea de terapia, cambian sus cambios de condición física y su capacidad para recibir la terapia posterior. Cada vez que el mieloma se vuelve a activar, hay morbilidad y mortalidad asociadas con esa recurrencia. Ese podría no ser el caso para el paciente con un mieloma más indolente donde tenemos la oportunidad de observar lentamente alguna progresión bioquímica durante semanas o meses antes de que la enfermedad se vuelva clínicamente evidente. Pero ciertamente es el caso de algunos pacientes con una enfermedad más agresiva, donde no importa qué tan cerca se monitoree su enfermedad, podría progresar con una nueva fractura, insuficiencia renal y un cambio en el estado funcional. Entonces, incluso hay una mortalidad asociada a cada episodio de recurrencia.

El otro aspecto más práctico es que a medida que las personas envejecen y el mieloma recibe impactos adicionales en su salud, es posible que no sean elegibles para un ensayo clínico o candidatos para la terapia de atención estándar con esos nuevos agentes por adelantado o más adelante. Así que creo que en sí mismo es un caso muy convincente para usar sus medicamentos antes. Pero si desea aumentar esto un poco y mirar de una manera más ambiciosa, lo que espero que pronto se convierta en el caso es que si tiene los agentes adecuados y trata a los pacientes adecuados y tiene las herramientas adecuadas para monitorear y adaptar su terapia , realmente tenemos la esperanza de que la primera terapia se convierta en una terapia definitiva. Y si es lo suficientemente eficaz con su terapia de primera línea, es probable que no tenga que preocuparse por tratar una recurrencia, al menos en un subconjunto de pacientes.

Esta es una meta muy, por supuesto, ambiciosa y no es un objetivo para un investigador o un grupo de investigadores. Es un objetivo para una comunidad de médicos de mieloma, investigadores de mieloma y pacientes con mieloma. Pero creo que es allí donde tenemos que concentrarnos, en desarrollar terapias por adelantado que sean lo suficientemente efectivas como para que ni siquiera tengamos que preocuparnos por una progresión.

Jenny: Eso sería increíble. Y a veces, nuestra estrategia es sacarlo lo más lejos posible. Y si obtiene una remisión de cinco, siete, nueve, diez años versus una remisión de dos, tres, cuatro años, entonces la probabilidad de tener más terapias curativas, incluso si recae, es mucho mayor.

Dr. Costa: Absolutamente. Absolutamente. Así que creo que una estrategia de usar la mejor terapia por adelantado, se paga solo en un sistema estático donde no hay innovación. Pero en el caso del mieloma, el caso es aún más convincente porque, como bien sabe, cada año se desarrollan nuevas terapias. Tengo algunos colegas con mieloma, estoy seguro que pueden dar el mismo testimonio. Tengo pacientes que ahora tienen 18 años, 19 años sin enfermedad, y cuando se les diagnosticó todo lo que estaba disponible era VAD y trasplante. Y, en esencia, han estado en múltiples líneas de terapia, les está yendo bien y se han beneficiado de las innovaciones que surgieron en el camino. Entonces, creo que si puede comprar a su paciente una remisión por adelantado muy larga y esto no solo es un resultado noble y disponible, sino que también conecta al paciente con la posibilidad de beneficiarse de terapias futuras que pueden ser transformadoras.

Jenny: Estoy totalmente de acuerdo. Por lo tanto, debe considerar el objetivo al inicio y el objetivo de resultado más prolongado como secundario si su mieloma no se está comportando de la manera correcta que desea. Tengo una pregunta para ti.

Dr. Costa: Claro.

Jenny: Mencionaste que a veces diferentes pacientes responden de diferentes maneras, lo sé. Y cuando estaba en tratamiento, pero esto fue hace mucho tiempo, a veces mi médico decía: "A veces veo pacientes que responden muy rápido, pero su mieloma recae más rápidamente. Y a veces los pacientes que toman más tiempo para entrar en remisión responden más a largo plazo ". Eso fue antes de todas estas pruebas de MRD e incluso se podía detectar a ese nivel. ¿Pero has visto cosas similares en tu práctica o puedes hablar de eso?

Dr. Costa: Absolutamente. Anecdóticamente, tienes toda la razón. Tengo pacientes que nunca han obtenido más que una remisión parcial, que han optado por no estar en mantenimiento y que no reciben terapia durante seis años, que les fue bien sin signos o síntomas de mieloma, aunque el mieloma esté presente. Y también hemos visto pacientes que tienen remisiones muy rápidas, pero luego tienen progresiones muy rápidas. Creo que eso habla de la heterogeneidad del mieloma múltiple. Esto es diferente en cada paciente. No entendemos completamente por qué se comporta de esa manera. Algunos pacientes tienen un mieloma con un fenotipo más parecido a MGUS. Y, finalmente, tiene un paso biológico adicional y se convierte en mieloma múltiple y puede tratar ese componente del mieloma, pero el componente MGUS permanece estable, lo que puede explicar la persistencia a largo plazo del clon maligno sin características de mieloma múltiple.

Pero los pacientes que tienen alto riesgo citogenético en un paciente con 17p o translocación (4; 14), son los que tienden a tener respuestas rápidas y progresiones rápidas. Y ahora sabemos que, en parte, no estoy diciendo en su totalidad, pero en parte, esto se debe al hecho de que la eliminación de la enfermedad, que la erradicación inicial de la enfermedad no es completa, a pesar de que algunos de esos pacientes podrían llegar a una la remisión completa, es decir, el mieloma no se detecta con prontitud en el examen de la médula ósea y la electroforesis de inmunofijación es negativa, todavía albergan la enfermedad a un nivel muy bajo. Esperamos que si podemos tratarlos hasta el siguiente nivel, que sería la erradicación de esa mínima cantidad de enfermedades, podríamos romper ese ciclo y romper ese paradigma y crear la posibilidad de que esas remisiones profundas o rápidas también puedan ser remisiones definitivas.

Esto siempre ha sido una aspiración, pero creo que estamos empezando a ver datos para respaldar eso. El grupo francés en la última reunión de ASH muestra datos de IFM 2009, que fueron pacientes tratados con RVd y algunos recibieron trasplantes, otros no. Pero lo que se demostró por primera vez es, al menos un subconjunto de pacientes, el logro del estado negativo mínimo de la enfermedad residual al final de la terapia podría superar el impacto pronóstico de los cromosomas de bajo riesgo. Entonces, en otras palabras, si tomas aquellos pacientes que tienen un alto riesgo de recurrencia basado en el análisis cromosómico y no puedes tratar su enfermedad de manera indetectable con tecnología molecular muy avanzada, es posible que no vuelvan a aparecer. Y eso es realmente una revelación y realmente crea un viento de oportunidad que debemos seguir.

Jenny: Eso es maravilloso. Maravilloso. Ahora, entiendo que este estudio se llama estudio de brazo único en el que ningún paciente se asigna al azar a diferentes protocolos. Entonces, quizás quiera explicar eso a los pacientes que no entienden a veces cómo se crean los estudios y por qué esto podría ser importante para los pacientes recién diagnosticados.

Dr. Costa: Absolutamente. Entonces la aleatorización, no hay nada intrínsecamente incorrecto con la aleatorización. Desde el punto de vista científico, la única forma en que puede concluir definitivamente que el tratamiento A es mejor que el tratamiento B es cuando realiza un estudio grande en el que algunos pacientes son asignados aleatoriamente a otros pacientes que le rodean. Y al final, muestra que el uno es superior al otro para un punto final significativo. Esos estudios son muy importantes. Toman cientos de pacientes y, a menudo, muchos años para completarse. Se consideran evidencia definitiva del beneficio de una nueva terapia o una nueva prueba de diagnóstico. Pero hay, por supuesto, muchos otros tipos de estudios que tienen un diseño diferente y un objetivo diferente.

Por lo tanto, nuestros estudios son estudios no aleatorizados de fase II, lo que significa que la inscripción de los pacientes recibe el mismo plan de tratamiento. Y el objetivo del estudio no es demostrar definitivamente que este enfoque sea mejor que cualquier otro enfoque, sino generar datos lo suficientemente convincentes, que podrían respaldar un estudio más definitivo de Fase III que eventualmente podría cambiar el estándar de atención. Con frecuencia, cómo se desarrollan nuevos tratamientos, primero se realiza la Fase II y se usa un punto final de más corto plazo. Si puede obtener en cualquier momento en una proporción convincente de pacientes, ese es su pase para proceder a un gran estudio de Fase III.

Entonces, en este estudio, nuestros pacientes reciben el régimen experimental. No hay comparación con otro grupo de pacientes tratados al mismo tiempo. Estamos comparando los resultados de esta terapia con los resultados de lo que se puede obtener con otros regímenes más tradicionales. Por lo tanto, se puede considerar una prueba de principio esencialmente. Estamos tratando de demostrar que 1), puede usar esos cuatro medicamentos en pacientes recién diagnosticados de manera segura y efectiva, 2), puede obtener una ERM de manera negativa en la gran proporción de pacientes, 3) que la mayoría de esos pacientes puede interrumpir la terapia sin ver la recurrencia de la enfermedad, y 4) y tal vez tan importante es que es factible operar un programa de tratamiento donde use MRD para obtener orientación de terapia en tiempo real. Entonces esas son las cosas que esperamos lograr con este estudio de brazo único.

Jenny: Bueno, hablemos de MRD o enfermedad residual mínima por un minuto, porque creo que esto es algo realmente importante. Ahora que tenemos más medicamentos para el mieloma y mejores medicamentos para el mieloma y más combinaciones, como investigador, cuando intente realizar estos estudios, las personas pueden vivir ocho, diez años. Entonces, en realidad no obtendrá sus datos hasta muchos, muchos, muchos años después, después de probar estas combinaciones diferentes. Por lo tanto, poder detectar o detectar enfermedades a un nivel mucho más profundo y sensible para estas pruebas de MRD puede ayudarlo a comprender quién responde y quién no y cómo podemos sacar algunas conclusiones para nosotros como pacientes antes, sin esperar ocho o diez años porque no queremos esperar para saber cuál podría ser la mejor opción para nosotros.

Dr. Costa: Correcto. Entonces tienes toda la razón. Así que solo para explicar un poco sobre la enfermedad residual mínima, por lo que tradicionalmente evaluamos la respuesta en el mieloma múltiple, es mediante el uso de la morfología en la médula ósea y el uso de una prueba de suero y orina para buscar la paraproteína que produce el mieloma. Y sobre la base de esas pruebas, el grupo de trabajo internacional sobre mieloma ha establecido y validado un conjunto de criterios para la respuesta. Eso realmente tiene que ver con la eliminación de la proteína y la eliminación de células plasmáticas anormales visibles en la médula ósea.

Entonces esas pruebas son muy útiles. Esos siguen siendo el pan y la mantequilla de la evaluación de la respuesta al mieloma, pero esas son pruebas que se remontan a muchas, muchas décadas. Y durante mucho tiempo, no necesitábamos nada mejor porque la mayoría de los pacientes no obtenían ni siquiera una remisión completa. No obtienen ninguna respuesta o una respuesta parcial o una muy buena respuesta parcial. Por lo tanto, realmente lo ha hecho por mucho tiempo, no siendo tan crucial tener una prueba que lo pueda ver mejor porque aún la mayoría de los pacientes se quedaron con una gran cantidad de células plasmáticas que produjeron una proteína anormal en la sangre y en la orina.

A medida que los tratamientos mejoraron, comenzamos a ver a más pacientes alcanzar lo que se llama remisión completa, lo que puede ser bastante engañoso. La remisión completa significa que no puedo detectar la proteína en la sangre o en la orina. Y si hago una médula ósea, y tengo menos del 5% de células plasmáticas. Pero sabemos que los pacientes aún pueden tener muchas células de mieloma en su cuerpo y aún se pueden considerar en remisión completa. Y la prueba más definitiva de eso es que la mayoría de los pacientes que alcanzan la remisión completa, seguirán teniendo una recaída más adelante.

A medida que los tratamientos mejoran, los métodos tradicionales para evaluar la respuesta a la enfermedad se vuelven muy inadecuados. Así que solo mantén eso en perspectiva. Cuando dice la remisión completa por métodos tradicionales, eso significa que el paciente puede tener una de cada 100 o incluso cinco de cada 100 células de mieloma en su médula ósea, que es una gran cantidad de mieloma. Pero ahora estamos hablando de tecnologías que pueden detectar una célula en 100.000, incluso una célula en un millón, y eso es lo que llamamos enfermedad residual mínima. Ha habido esencialmente dos métodos para la enfermedad residual mínima. Ambos están siendo desarrollados. Hay algunos grupos que están más alineados con un método, el otro grupo está más alineado con otro método. Todos tienen sus pros y sus contras, pero prevemos un futuro donde ambos serán utilizados y los dos serán útiles.

Uno de esos métodos es la citometría de flujo que esencialmente produce las células de la muestra, típicamente una muestra de médula ósea. Esas células se tratan con anticuerpos que detectan diferentes marcadores y esas células pasan por una máquina llamada citometría de flujo que detecta la expresión aberrante de algunos marcadores que identifican que esas células son malignas. Esta prueba puede detectar una celda en 10,000. El grupo europeo, en particular el grupo español, ha desarrollado lo que se llama Euroflow que puede detectar una celda en 100,000, y están tratando de mejorar esto aún más.

Otra tecnología que es una tecnología completamente basada en ADN que usa lo que se llama secuenciación de próxima generación y que esencialmente consiste en pacientes que toman muestras de médula ósea desde el momento del diagnóstico, cuando había una gran cantidad de células malignas. Identifica una o más secuencias específicas que llamamos clonogénicas, que son secuencias de ADN que son exclusivas del mieloma múltiple del paciente. Y luego, una vez que se trata la enfermedad, toma una muestra posterior al tratamiento y busca esa secuencia o secuencias en la nueva muestra. Y esa tecnología puede detectar una celda en 100,000 y una celda en un millón.

Entonces, lo que se puede mostrar es que la presencia de MRD y el nivel de MRD están claramente relacionados con los resultados. Así que esto se ha demostrado con más de diez años de seguimiento del grupo español utilizando particularmente una metodología de flujo. Y el grupo francés lo mostró más recientemente en el estudio IFM 2009, donde los pacientes que tenían menos de diez a menos seis lo hicieron mejor que los pacientes que tenían de diez a menos cinco a diez y menos seis, lo que fue mejor que los pacientes que tenían diez a menos de cuatro a diez a menos cinco, eso fue mejor que los pacientes que tienen más de diez a menos cuatro. Entonces, claramente hay un efecto gradiente y puede haber un nivel lo suficientemente bajo si los pacientes pueden eliminar la enfermedad más allá de su nivel, la recurrencia simplemente no ocurre. Y eso eventualmente sería algo maravilloso.

Entonces, lo que tenemos hasta ahora es que esta prueba se use como un pronosticador. Si finaliza la fase inicial de su terapia y su MRD ha bajado a un cierto nivel, digamos de diez a menos seis, usted sabe que está mejor y sus posibilidades de recurrencia son menores que si, por ejemplo, tuviera diez años. menos cuatro. Por lo tanto, es un buen sustituto de los puntos finales a largo plazo. Lo que estamos tratando de hacer es ayudar a llevar el siguiente nivel, convertirlo en un punto final significativo para los ensayos clínicos y, lo que es más importante, estratificar la terapia. En otras palabras, sea un factor decisivo de quién debería recibir más terapia versus quién debería recibir menos terapia.

Jenny: Correcto. Y cuando dices diez a menos seis, eso es una celda en un millón, ¿verdad?

Dr. Costa: Sí, una célula en un millón.

Jenny: Y diez menos cinco son una celda en 100,000.

Dr. Costa: Una celda en 100,000.

Jenny: Y luego diez menos cuatro, eso no es tan sensible cuando solo estás mirando uno en 10,000, ¿verdad?

Dr. Costa: Sí. Uno a menos cuatro sería uno 10,000, que es - tienes toda la razón, no parece tan sensible, pero aún mucho mejor que solo la morfología en la electroforesis de proteínas, que puede perder una carga mucho más alta de la enfermedad.

Jenny: Bien, es maravilloso que estas nuevas pruebas salgan a la luz. Y creo que la prueba que estás utilizando es la prueba de adaptación de clonoSEQ, ¿verdad?

Dr. Costa: Eso es correcto. La prueba que usamos en este protocolo es la prueba clonoSEQ que se basa en la secuenciación de próxima generación.

Jenny: Bien. Maravilloso. Entonces, solo un poco de información, ¿desea revisar solo detalles sobre el estudio, como dónde se está ejecutando y cuántos pacientes está buscando, cómo se unen los pacientes?

Dr. Costa: Absolutamente.

Jenny: Tal vez el costo. Porque creo que lo único de esto es que carfilzomib y daratumumab se administran gratis de Amgen y de Janssen, ¿verdad?

Dr. Costa: Absolutamente. Este estudio es un estudio iniciado por un investigador, lo que significa, sí, como investigador, tenemos la responsabilidad principal sobre el estudio. El estudio recibe apoyo financiero y medicamentos de Amgen y Janssen que proporcionan carfilzomib y daratumumab, respectivamente. El ensayo tiene la intención de acumular 82 pacientes en siete centros de mieloma diferentes porque somos los investigadores principales y la UAB es el sitio coordinador. La prueba comenzó aquí. Tuvimos nuestro primer paciente tratado a mediados de marzo, y tenemos cerca de diez pacientes ya identificados y cuatro pacientes que han comenzado la terapia. Eventualmente, la prueba se abriría en otros seis sitios. Somos afortunados de contar con el apoyo y la colaboración de mis colegas del Colegio Médico de Wisconsin, la Universidad de Vanderbilt, la Universidad de Wisconsin, la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón, la Universidad de Duke y la Universidad de Emory. Realmente esperamos que la proyección inicial sea acumular esta prueba en dos años, pero sospecho que vamos a acumular en solo un año en función del interés y el éxito que hemos tenido en los primeros días del estudio.

Como destacó, el estudio, como cualquier otro ensayo clínico, considera que nuestros componentes se consideran atención estándar y se cobran al paciente o al seguro. Por ejemplo, los costos de ver al médico, el costo de hacer la prueba principal para una evaluación tradicional de la enfermedad, el costo del trasplante de células madre, pero hay componentes que se consideran experimentales y están cubiertos por el estudio, en este caso, el daratumumab, el carfilzomib y la prueba MRD por sí misma. Somos muy afortunados de haber tenido aportes de los defensores de los pacientes sobre el diseño de este estudio y nuestro amigo mutuo, Jim Omel , fue muy útil para asegurarnos de que tuviéramos un diseño que respondiera a las preguntas científicas y también fuera atractivo para los pacientes.

Por lo tanto, este ensayo es diferente de muchos otros ensayos para pacientes recién diagnosticados. No tiene una brecha de edad. Reconocemos que los pacientes que tienen más de 75 años quizás no sean candidatos adecuados para el trasplante, pero siempre y cuando cumplan con los otros requisitos para el estudio, pueden recibir tratamiento y los pacientes que no van a continuar el trasplante recibirán cuatro ciclos adicionales de trasplante. cuidado, a través de daratumumab.

Entonces, hay pacientes recién diagnosticados. A menudo, los pacientes son diagnosticados en insuficiencia renal o en el entorno hospitalario con una nueva fractura, lo que les dificulta cumplir con criterios tales como el estado funcional o incluso la función renal. Por lo tanto, este ensayo acepta pacientes que han recibido terapia mínima hasta cuatro semanas de tratamiento con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona para salir de una crisis, por ejemplo, dolor agudo o hipercalcemia o disfunción renal, y aún pueden calificar para el estudio. Y los pacientes que estén interesados ​​en este ensayo deben sentirse libres: en este momento, UAB es el único sitio que se está acumulando, pero, por supuesto, tenemos información publicada en clinicaltrials.gov donde tenemos mi información de contacto y nuestra información de contacto del coordinador. Estaré más que feliz de hablar con pacientes que puedan estar interesados. A medida que se activen nuevos sitios, nos aseguraremos de que la información esté actualizada en clinicaltrials.gov para que los pacientes puedan buscar un sitio en su área.

Jenny: maravillosa. Y también, lo vinculamos con un buscador de ensayos clínicos llamado SparkCures que nos resulta mucho más fácil de usar que clinicaltrials.gov. Así que sé que esta prueba está allí, e incluiremos un enlace con el espectáculo final para que la gente también lo pueda encontrar. También pueden ayudarlo a navegar en cada uno de los diferentes centros. (ver enlace arriba)

Dr. Costa: Gracias, lo aprecio.

Jenny: Tengo más preguntas y el tiempo pasa demasiado rápido, pero quiero abrirlo para las preguntas de las personas que llaman, en caso de que alguien quiera hacer una pregunta. Entonces, si tiene una pregunta para el Dr. Costa, puede llamar al 347-637-2631 y presionar 1 en su teclado. Continúe con su pregunta.

Llamador: Hola, Dr. Costa. Primero, muchas gracias. Esto ha sido genial. Yo sólo tengo una pregunta rápida. Entonces, me preguntaba, ¿por qué un paciente recién diagnosticado querría considerar unirse a este estudio sobre los tratamientos estándar?

Dr. Costa: Absolutamente. Y la razón es que no está esperando que una nueva terapia sea mejor. No hay pruebas de que una nueva terapia sea mejor, de lo contrario no sería necesario realizar la prueba clínica. Pero creo que la razón por la que un paciente se uniría a este estudio, al igual que el paciente se uniría a cualquier estudio, es por la posibilidad de tener acceso a un tratamiento que podría ser mejor si no se evaluara de otra manera. Así que esa debería ser siempre la razón principal para que un paciente se una a un ensayo clínico.

Ahora bien, existen otras ventajas potenciales de participar en un ensayo clínico e incluyen: existe un nivel adicional de supervisión que garantiza que los objetivos del tratamiento siguen un plan preespecificado que ha sido aprobado por múltiples capas de supervisión, incluida la FDA. la junta de revisión de investigación y el comité de revisión científica local. Los pacientes en ensayos clínicos terminan recibiendo un paciente adicional además del personal clínico habitual. Hay un recurso del personal que se asegura de que la toxicidad se evalúa correctamente, se degrada y se realizan las correcciones necesarias.

Y el último, y a veces no lo presentamos como un motivo para los pacientes, pero estoy seguro de que muchos pacientes se sienten bien con esto, al final, también contribuyen a generar conocimiento y allanar el camino para los futuros pacientes.

Llamador: Bueno, suena como un gran estudio, así que muchas gracias por todo lo que has compartido.

Dr. Costa: Absolutamente. Muchas gracias.

Jenny: Bien. Gracias. Y una última pregunta para ti antes de que terminemos. Debido a que esto se encuentra en la configuración recientemente diagnosticada, la mayoría de las veces los pacientes acudieron a su médico y es posible que hayan ido a un centro comunitario local o algo así, y que alguien los haya iniciado con cualquier tipo de tratamiento. ¿Los hace inelegibles para participar en este estudio si ya han recibido algún tipo de terapia previa?

Dr. Costa: Esa es una buena pregunta. Y la mayoría de los estudios para pacientes recién diagnosticados, si ha recibido una dosis de cualquier cosa, está excluido. Este estudio no es así. Escribimos la elegibilidad de esa manera esencialmente para capturar a los pacientes que describió. Entonces, los pacientes han recibido hasta cuatro dosis de bortezomib, o han recibido hasta cuatro dosis de ciclofosfamida, o han recibido hasta cuatro dosis de dexametasona dentro de un período de cuatro semanas, aún son elegibles para el estudio, siempre y cuando información que detalla la etapa de la enfermedad y el nivel de la paraproteína en el momento del diagnóstico está disponible. Entonces, los pacientes que han recibido terapia mínima, todavía pueden inscribirse.

Jenny: Correcto. Porque cuando comienzas una terapia, por supuesto, con suerte, tu mieloma va a disminuir y entonces no estás usando una buena referencia de la carga de la enfermedad, ¿verdad?

Dr. Costa: Absolutamente.

Jenny: Entonces no puedes medirlo o detectar e intentar descubrir qué funciona mejor.

Bueno, increíble. Bueno, estamos muy agradecidos de que hayas compartido el estudio con nosotros y ha sido tan valioso para aprender más sobre él. Y de nuevo, me diagnosticaron en 2010 y no existían este tipo de opciones, pero este es un estudio que hubiera considerado seriamente e intentado obtener más información porque creo que se necesitan algunos de los mejores tratamientos disponibles y luego le brinda solo una de las mejores opciones para remisiones a largo plazo. Así que gracias por organizar este estudio y todo tu trabajo. No me puedo imaginar lo difícil que fue tratar de poner cuatro medicamentos diferentes juntos en un estudio.

Dr. Costa: Gracias. Muchas gracias por la oportunidad. Y tiene toda la razón, todavía ha habido un gran esfuerzo para alinear dos compañías diferentes, la FDA que tiene algunos criterios muy específicos para permitirnos usar MRD para la toma de decisiones y el respaldo de la comunidad de pacientes es extremadamente significativo y realmente da un propósito para el trabajo que hacemos. Y estamos muy emocionados de tener la oportunidad, el privilegio de ejecutar un estudio como este, y con suerte eso se traduciría en mejores resultados para nuestros pacientes. Y muchas gracias por la oportunidad.

Jenny: Oh, gracias. Y creo que sí, realmente lo creo. Así que muchas gracias por unirse a nosotros y gracias por nuestros oyentes para sintonizar Myeloma Crowd Radio. Y esperamos que sintonice la próxima vez para obtener más información sobre lo último en investigación sobre el mieloma y lo que significa para usted. "
Texto original:
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