Nuevas modalidades de trasplante hemopoyético

[annie]

Cita de la revista "ELSEVIER.ES revista":
Medicina Clínica
Nuevas modalidades de trasplante hemopoyético

Por María Dolores Caballero Barrigón a

a Unidad Clínica-Unidad de Trasplante, Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Clínico Universitario, Salamanca, España.

El trasplante hemopoyético (TH) puede ser el tratamiento de elección de muchos sujetos con enfermedades malignas y no malignas —tanto congénitas como adquiridas— del sistema hematopoyético. Durante las últimas décadas, el TH ha evoluci ...

Med Clin (Barc). 2009;132:391-3.

"El trasplante hemopoyético (TH) puede ser el tratamiento de elección de muchos sujetos con enfermedades malignas y no malignas —tanto congénitas como adquiridas— del sistema hematopoyético. Durante las últimas décadas, el TH ha evolucionado desde ser un procedimiento experimental hasta convertirse en el tratamiento estándar de algunas enfermedades como leucemia aguda (LA), síndrome mielodisplásico, linfoma, mieloma múltiple, talasemia, anemia aplásica, etcétera1.

De acuerdo con los datos del European Bone Marrow Transplant Group (EBMT), en 2006 se realizaron 25.050 trasplantes en 605 centros europeos (el 39% fueron trasplantes alogénicos y el 61% fueron trasplantes autólogos). De los 15.389 trasplantes, sólo el 2% se realizó a partir de la médula ósea (MO) y el resto se realizó a partir de células progenitoras de sangre periférica (SP) movilizadas. De los 9.661 trasplantes alogénicos, en el 24% de los casos la fuente fue la MO, en el 71% de los casos la fuente fue la SP y en el 5% de los casos la fuente fue el cordón umbilical (CU). La única enfermedad en la que la MO es más utilizada como fuente de progenitores es en el caso de síndromes de fallo medular (aplasia medular, anemia de Fanconi, etcétera)2.

En cuanto a los donantes, de los 9.661 trasplantes alogénicos realizados, en el 50% de los casos, los donantes fueron familiares con HLA (human leukocyte antigens‘antígenos de histocompatibilidad’) idénticos; en el 5,5% de los casos fueron familiares no idénticos y en el 44% de los casos fueron donantes no emparentados. De acuerdo con los datos del EBMT, los mayores cambios en la epidemiología del trasplante en la última década son una mayor realización de trasplantes alogénicos en LA, un aumento de trasplantes a partir del CU y un mayor número de trasplantes con acondicionamiento de intensidad reducida (AIR), lo que representó el 34% de los trasplantes alogénicos en 20062.

Desde la introducción del trasplante alogénico en el tratamiento de las leucemias a finales de la década del 60, se han producido pocos avances en el régimen de acondicionamiento pretrasplante, y se han mantenido los esquemas iniciales propuestos por Donald Thomas (radioterapia corporal total [RCT] y dosis altas de ciclofosfamida o busulfán más ciclofosfamida)1. Los intentos posteriores de disminuir las recaídas mediante la incorporación de fármacos nuevos se siguieron de un incremento de mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), por lo que los esquemas clásicos son todavía los más utilizados en el trasplante convencional.

A pesar de los avances en el tratamiento de soporte y de la utilización de la SP como fuente de progenitores (que condiciona un injerto más rápido de neutrófilos y plaquetas con menos infecciones y menos estancia hospitalaria3) todavía la MRT no es desdeñable (del 7 al 11% al día +100, y entre el 16 y el 27% al año); la edad límite considerada es de 50 a 55 años. Dado que la edad media de los sujetos en la mayoría de las enfermedades potencialmente curables con trasplante alogénico es superior a los 60 años, esta estrategia no es accesible a la mayoría de los enfermos con hemopatías malignas. A esto se le une la demostración de la existencia de un efecto beneficioso del trasplante no asociado a la quimioradioterapia sino a las células del donante (denominado injerto contra leucemia [ICL]), efecto que se demostró tras observar remisiones completas moleculares tras infusión de linfocitos del donante en sujetos con leucemia mieloide crónica que recaían tras trasplante alogénico. Como consecuencia, varios centros comenzaron a investigar la utilización de acondicionamientos no mieloablativos o de AIR en un intento de ampliar este tratamiento a los sujetos de edad superior a los 50 o 55 años, o con comorbilidades que lo contraindicaban por un riesgo inaceptable de MRT4,5. Así, a mediados de la década de los 90, estos AIR fueron ampliamente introducidos en Europa y EE.UU. y se comunicaron alrededor de 10.000 trasplantes de este tipo, la mayoría en sujetos mayores. Se ha comunicado una gran variabilidad de regímenes (39 según una revisión reciente de Barret y Savani)6, pero podrían dividirse en aquéllos de mínima intensidad, verdaderos AIR (el más utilizado es el que propuso el grupo de Seattle, formado por 90 mg/m2 de fludarabina más dosis bajas de RCT [200 Gy]), y aquéllos de intensidad intermedia, más utilizados en España, que emplean dosis de busulfán de hasta 10 mg/kg, dosis de melfalán de hasta 180 mg/m27–9, dosis de RCT de hasta 8 Gy o dosis de thiotepa de hasta 10 mg/kg. El uso de fludarabina es constante. Estos regímenes de AIR han demostrado una reducción clara en la MRT precoz. Sin embargo, la mortalidad tardía no es desdeñable, sobre todo en poblaciones de edad avanzada con comorbilidades asociadas. Por esto, se ha propuesto que la comorbilidad (índice de Charleston10 propuesto por Seattle) se emplee para valorar el riesgo del trasplante más que la edad. Respecto a los resultados de este tipo de trasplante, es evidente que han abierto un campo a sujetos mayores (de hasta 70 años) que pueden alcanzar supervivencias prolongadas con este procedimiento. Sin embargo la MRT, la recaída y la enfermedad injerto contra huésped (EICH), al igual que la recaída tras el trasplante mieloablativo aún son las limitaciones de este procedimiento9. No hay estudios aleatorizados entre trasplante alogénico convencional y de AIR, pero para algunos estudios retrospectivos podría haber una mayor incidencia de recaída y una menor incidencia tanto de EICH agudo como de EICH crónico extenso11–13. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que el efecto ICL es diferente en las distintas enfermedades; por lo que habría que establecer comparaciones dentro de las distintas enfermedades y de los distintos regímenes de acuerdo con su intensidad. Estos estudios son muy importantes pues podrían demostrar que enfermedades indolentes como la leucemia linfática crónica o ciertos linfomas pueden tratarse con regímenes de baja intensidad; mientras que enfermedades más agresivas, como los síndromes mielodisplásicos (SMD) o las LA, requieren regímenes de mayor intensidad11,14. Además, es importante tener en cuenta que los regímenes muy poco intensos o la utilización de fármacos que causan depleción de los linfocitos T del injerto para disminuir la EICH pueden aumentar el riesgo de recaída, sobre todo en sujetos con enfermedad activa al trasplante15.

Aunque el trasplante alogénico a través de células procedentes de la MO o de la SP es el tratamiento de elección en distintas enfermedades, sólo un 30% de los enfermos tiene donante con identidad HLA 5/6 o 6/6 entre sus familiares y éstos son casi siempre hermanos; para el resto de los enfermos, se busca donante idóneo entre los 11 millones de donantes del registro internacional. La posibilidad de encontrar un donante en el registro oscila entre el 10% para grupos étnicos poco representados en el registro (asiáticos, africanos o americanos) y del 60 al 70% para los caucasianos. Con un mejor conocimiento del sistema HLA y la aplicación de técnicas moleculares en la tipificación de donantes y sujetos, los resultados del trasplante no emparentado han mejorado y esta modalidad se ha incrementado en los últimos años (en el año 2006, el 44% todos los trasplantes alogénicos en Europa)1. La limitación fundamental de esta modalidad de trasplante es el tiempo de espera para encontrar un donante (una mediana de 60 días en España), por lo que algunos sujetos con leucemia aguda recaen antes de que pueda realizarse el trasplante.

En el año 1989, Gluckman et al publicaron los resultados del primer trasplante de CU en un niño con anemia de Fanconi16. A partir de ese momento, la actividad con esta fuente de progenitores se ha incrementado y así, en el año 2006 el 5% de todos los trasplantes alogénicos fue de CU, lo que ha supuesto un claro aumento sobre la década anterior1. Dado que una unidad contiene 1 o 2 logaritmos menos de células nucleadas que la MO, una limitación de esta fuente de progenitores es el peso del sujeto; por lo que los primeros años sólo se realizaba en niños.

El injerto lento y una reconstitución inmune aun más lenta hacen que las infecciones sean la causa fundamental de muerte en el trasplante de CU. En los últimos años, varios estudios han demostrado la eficacia de este trasplante también en adultos, y otra vez la infección ha sido la causa fundamental de morbimortalidad17. Las ventajas del CU sobre otra fuente de progenitores son la disponibilidad más rápida y la menor incidencia de EICH sin que parezca alterar al efecto ICL. Sin embargo, la limitación del número de células hace que en la actualidad se estén realizando varias estrategias para acelerar el injerto y mejorar la reconstitución inmune; entre éstas se encuentran la expansión de parte de las células del cordón in vitro o la infusión de 2 unidades de CU parcialmente compatibles con el receptor y distintas entre sí17. La infusión que se aplica directamente en el hueso de las células del CU es otra posibilidad que se ha comenzado a ensayar, y los primeros resultados demuestran que ésta podría mejorar el injerto y además tener una baja incidencia de EICH18.

Desde hace casi 20 años, diferentes grupos han desarrollado el trasplante haploidéntico (identidad de la mitad de los alelos HLA) cuya ventaja fundamental es la disponibilidad de donante en prácticamente el 100% de los casos (padre, madre o hermano). El injerto consiste en megadosis de células totalmente deplecionadas de linfocitos T o de células progenitoras sin manipular. En general, el injerto es adecuado y la supervivencia reportada es similar a la esperable tras donantes no emparentados con HLA idénticos19.

La elección de la mejor alternativa para sujetos que no tienen un donante familiar con HLA idéntico (trasplante no emparentado idéntico de MO o SP, trasplante de CU o trasplante de MO o SP haploidéntico familiar) no se puede apoyar en estudios aleatorizados puesto que éstos no existen. La decisión depende fundamentalmente de la preferencia del centro trasplantador y, por tanto, de su experiencia. Sin embargo, las comparaciones retrospectivas muestran supervivencias similares entre las 3 fuentes19. No hay que olvidar además que un número no desdeñable de sujetos recaerán mientras esperan un donante no emparentado de MO o SP; mientras que un CU o un donante haploidéntico a priori son opciones más rápidas.

En relación con los fármacos empleados en la fase de acondicionamiento, hay pocas novedades, quizás hay que destacar la disponibilidad del busulfán en forma intravenosa que se asocia a un menor riesgo de síndrome de obstrucción sinusoidal hepático al permitir concentraciones de sangre más estables; su uso en monodosis y no cada 6 h aparentemente tiene menor mortalidad y menor riesgo de recaída20. Entre los fármacos futuros merece la pena reseñar el treosulfán, un profármaco, con un perfil farmacocinético más constante que el del busulfán y probablemente más eficaz y menos tóxico21. En el área de la inmunodepresión pre y postrasplante no hay grandes novedades en los últimos años y los inhibidores de calcioneurina, como la ciclosporina o el tacrolimus siguen siendo la base de la profilaxis, aunque resultados recientes con el sirolimus demuestran que éste puede ser un fármaco alternativo.

La EICH continúa siendo la principal causa de morbimortalidad del trasplante y recientemente se ha comunicado la obtención de respuestas completas tras la infusión de células mesenquimales (CM)22,23. Además, estas células también tienen un papel beneficioso en el injerto. Los mecanismos por los que las CM ejercen estas propiedades no son bien conocidos y varios grupos están trabajando para aumentar su desarrollo.

En resumen, en los últimos años se ha asistido a avances que ya influyen hoy en la práctica clínica del trasplante en la mayoría de los equipos. Algunos avances recientemente comunicados necesitan la confirmación de otros grupos. Desde luego, la gran actividad en la investigación de la biología del trasplante cambiará los procedimientos en los próximos años. A fin de que el desarrollo de la investigación clínica tenga un impacto rápido en la asistencia, es necesario unir los esfuerzos y, siempre que sea posible, incluir a los sujetos en aquellos ensayos clínicos que se tengan al alcance.
fin de la cita
fuente "ELSEVIER""

http://www.doyma.es/revistas/ctl_servle ... 8#popAlert
Un abrazo

[alvite]

Gracias Annie.

Un abrazo.

Alvite

[Gatilu]

Muy interesante artículo,gracias por ponerlo en nuestro conocimiento.