Mensajero del mieloma, otoño- 2009.
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Cita:
"El ensayo de fase III con Zolinza®/Velcade® empezará en breveMensajero de Mieloma habla con el Dr. Sundar Jagannath
Jefe del Programa de Mieloma Múltiple
Trasplante de células madre sanguíneas y de médula ósea
St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center
Nueva York, NY
¿Qué se sabe actualmente acerca de la actividad de Zolinza® en combinación con Velcade® en el mieloma?
Se han completado dos estudios clínicos sobre mieloma que han investigado la combinación de Velcade® (bortezomib) y Zolinza® (vorinostat), un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) que afecta al crecimiento celular modificando la transcripción de las proteínas celulares. La HDAC es capaz de desenredar la cadena de ADN de forma que algunos de los genes antitumorales se vuelven más activos y algunas de las células cancerígenas resistentes al tratamiento se hacen más vulnerables al tratamiento anticancerígeno. En modelos preclínicos, el vorinostat ya había demostrado actividad antimieloma, tanto por sí solo como en combinación con el bortezomib.
En el XIII congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), celebrado en junio de 2008, la Dra. Donna Weber et al. (MD. Anderson Cancer Center) refirieron los resultados de su ensayo clínico de fase I a dosis escalonada de vorinostat más bortezomib en el mieloma avanzado. Se trataba de un estudio abierto, por lo que todos los pacientes sabían lo que estaban tomando. Todos los pacientes que participaron en el estudio padecían enfermedad activa en recaída o resistente y previamente se les había administrado bortezomib, aunque no se les administrara por lo menos durante los tres meses previos al estudio. Se llevó a cabo un ensayo con 21 pacientes para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y evaluar la actividad y la seguridad del régimen de combinación. Los investigadores concluyeron que la MTD era bortezomib en la dosis estándar (1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11) más 400 mg de vorinostat una vez al día los días 1-14 en un ciclo de 21 días. Los ciclos se repitieron un máximo de 8 veces. Todos los pacientes evaluables alcanzaron una respuesta mensurable o enfermedad estable (SD) y 4 presentaron una respuesta parcial (PR), definida como una reducción del ??? o superior en proteína monoclonal. La duración de la respuesta osciló entre 99 y 203 días. Los efectos adversos, incluida la trombocitopenia, fueron de leves a moderados. La combinación de vorinostat y bortezomib pareció ser eficaz y razonablemente bien tolerada en la población de pacientes con mieloma intensamente tratados previamente.
En la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), celebrada a principios de 2008, el Dr. Ashraf Badros et al. (Universidad de Maryland) presentaron un ensayo de fase I con vorinostat más bortezomib en pacientes con mieloma recaído/resistente. Este también era un estudio abierto que tenía como objetivo determinar la MTD de vorinostat más bortezomib en pacientes con mieloma. Se basaba en las investigaciones que demostraban que, in vitro, el vorinostat tiene citotoxicidad sinérgica con los inhibidores del proteasoma en las células de mieloma. Los 23 pacientes con mieloma que participaron en el estudio habían recibido entre 3 y 13 regímenes anteriores, incluido el trasplante autólogo y nuevos agentes. De los pacientes que participaron, a 4 de ellos nunca se les había administrado bortezomib y 9 eran resistentes a este fármaco. El estudio determinó que la MTD era el bortezomib en su dosis estándar (1,3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11) y el vorinostat, que se escalonó de 100 a 400 mg en los días 4-11 en 5 cohortes de pacientes. De los pacientes resistentes al bortezomib, 3 alcanzaron una PR y 4 presentaron SD, lo cual fue realmente impresionante. De los pacientes a los que nunca se les había administrado bortezomib, 1 alcanzó una remisión parcial muy buena (VGPR o una disminución en la proteína monoclonal del 90% o superior), 2 mostraron PR y 1 SD. De los 10 pacientes restantes, 1 alcanzó VGPR, 2 presentaron PR, 5 mostraron SD, 1 enfermedad progresiva y 1 no era evaluable. El régimen fue bien tolerado y tuvo una actividad prometedora en pacientes con mieloma que habían sido sometidos a intensos tratamientos previos.
¿Cuál es el siguiente paso en la investigación de la combinación de vorinostat con bortezomib en el mieloma?
Los estudios clínicos que acabo de mencionar son bastante pequeños. Así pues, el siguiente paso es explorar más formalmente la combinación de vorinostat con bortezomib en grandes ensayos internacionales. Hay dos ensayos multicéntricos que deberían responder a por lo menos algunas de nuestras preguntas: el ensayo clínico abierto, de fase IIb, con bortezomib más vorinostat en pacientes resistentes al bortezomib, llevado a cabo por el Dr. David Siegel; y mi ensayo clínico de fase III, doble ciego, multicéntrico y aleatorizado con vorinostat o placebo en combinación con bortezomib.
En mi estudio, los pacientes habrán recibido previamente al menos 1 pero no más de 3 tratamientos antimieloma. En otras palabras, los participantes habrán experimentado 1, 2 ó 3 recaídas. Aproximadamente 750 pacientes con mieloma serán aleatorizados. El bortezomib será administrado en la dosis estándar de 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11.
¿Actualmente se están creando otros inhibidores de la HDAC para el mieloma?
Sí, actualmente se están creando otros inhibidores de la HDAC para el mieloma, pero la ventaja del vorinostat es que ya ha sido aprobado por la FDA para otro cáncer hematológico. La aprobación de un fármaco es un proceso largo y el vorinostat está actualmente en el mercado, lo cual es una enorme ventaja para este compuesto. A los pacientes que ya fueron tratados con bortezomib y lenalidomida (Revlimid®) y que se han vuelto resistentes a los fármacos actualmente no les aguarda ningún otro fármaco antimieloma. Si se demuestra que el vorinostat aumenta la eficacia del bortezomib, y si se demuestra que es eficaz en pacientes con mieloma resistentes al bortezomib, estos podrán disponer de él muy pronto. Incluso antes de que llegue a aprobarse para el mieloma, el vorinostat recibirá el “visto bueno” para ser utilizado contra esta enfermedad. Por tanto, es muy conveniente investigar este compuesto en amplios ensayos clínicos de mieloma de fase II y III para poder obtener una respuesta muy pronto.
¿La combinación de vorinostat y lenalidomida es igualmente prometedora?
Además de la actividad propia del vorinostat, este es sinérgico con el bortezomib debido a la biosíntesis proteica. La lenalidomida funciona de otra forma, y desconocemos si tendrá sinergia con el vorinostat. Además, tanto el vorinostat como la lenalidomida pueden provocar trombocitopenia, por lo que es poco probable que ambos fármacos puedan usarse combinados y a dosis completas. En cambio, el vorinostat y el bortezomib sí que pueden usarse combinados y a dosis completas. Los ensayos clínicos nos proporcionarán más información.
¿Qué le gustaría que supieran los pacientes con mieloma?
Quiero que los pacientes sepan que se están creando nuevos fármacos y combinaciones de fármacos para contribuir en la lucha contra el mieloma. Incluso los pacientes para los que las diferentes opciones de tratamiento actuales no funcionan deberían albergar esperanzas en nuevas aproximaciones de su enfermedad. Nuestro estudio de fase III es solo una de las investigaciones válidas actualmente en curso o que iniciarán ensayos clínicos en breve. Empezaremos a trabajar a principios del año que viene. La duración anticipada del estudio de fase III es de aproximadamente 33 meses y, dado que queda mucho trabajo por hacer, necesitamos determinar si la combinación de vorinostat y bortezomib se traduce en una mayor respuesta, si esta respuesta es duradera y si el tiempo hasta la progresión (TTP) es más prolongado. Incluso mientras nuestro ensayo esté aún en curso, si la combinación resulta tan prometedora como creemos, los pacientes tendrán acceso al vorinostat porque ya está a la venta. Debemos tener paciencia, pero las posibilidades son muy alentadoras.
Nota del editor: el Dr. Sundar Jagannath es el jefe del Servicio de Mieloma en el St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center en Nueva York. Asimismo, es catedrático de medicina en el New York Medical College desde 1999. El Dr. Jagannath es autor de muchas publicaciones sobre el mieloma múltiple y el trasplante de médula ósea. Es revisor de varias revistas, incluidas la American Journal of Hematology, Blood, Bone Marrow Transplantation y el Journal of Clinical Oncology. Es un miembro activo del Colegio Americano de Médicos Internistas, la Sociedad Americana de Oncología Clínica, la Sociedad Americana de Hematología y la Sociedad Americana de Trasplante de Médula Ósea.
Dr. SiegelEl papel de Zolinza® en el mieloma múltiple
Mensajero de Mieloma habla con el Dr. David Siegel
Jefe del Departamento de Mieloma
Hackensack University Medical Center
Hackensack, NJ
¿Qué es el vorinostat?
La mayoría de los fármacos quimioterápicos utilizados tradicionalmente atacan al ADN y lo dañan con la esperanza de matar a las células cancerígenas. Algunos de los agentes antimieloma más recientes atacan a vías biomédicas muy específicas, como el metabolismo proteico, y matan a las células del mieloma. El vorinostat (Zolinza®) es el primer fármaco de una nueva clase de agentes anticancerígenos llamados inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Esta clase de agentes no ataca directamente al ADN, sino que modifica la forma de expresión de los genes.
¿Cómo funciona el vorinostat?
Las histonas son básicamente proteínas que actúan a modo de “andamios” para los cromosomas. Los cromosomas (o cadenas de ADN) se enrollan alrededor de una superestructura proteica. Hay enzimas que unen las moléculas con las histonas y regulan el proceso mediante el cual el ADN se desprende de las histonas. Al regular las histonas, podemos regular también la expresión de algunos tipos de genes. De hecho, el vorinostat modifica la expresión de los genes. En cierto modo, podemos hablar de tratamiento génico. Al administrar a los pacientes inhibidores de la HDAC, no estamos modificando los genes en sí, sino que intentamos modular el nivel de expresión de ciertos tipos de genes. En particular, esperamos incrementar el nivel de expresión de los genes supresores tumorales. Se trata de un área de investigación completamente nueva y diferente, y el vorinostat es el primer fármaco que trata realmente el proceso celular. Es un compuesto muy interesante.
¿Cómo se creó el compuesto?
El compuesto fue elaborado por químicos en la Universidad de Columbia, pero se creó en el laboratorio del Dr. Paul Marks, presidente emérito del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Uno de los científicos que trabajó con este compuesto en el laboratorio del Dr. Mark fue el Dr. Joseph Michaeli, que fue mi tutor cuando yo era médico residente en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center y él era el jefe del servicio de mieloma en el hospital. Trabajé con él tanto en el laboratorio como en la clínica, y fue la persona que me despertó el interés en el campo del mieloma. Y ahora, muchos años después de la muerte del Dr. Michaeli, el fármaco fruto de la tecnología que él intentaba desarrollar se ha convertido finalmente en un fármaco contra el mieloma.
¿Hasta qué punto el vorinostat ha sido probado como un tratamiento contra el cáncer en general y contra el mieloma en particular?
Se ha demostrado que el vorinostat como agente único es eficaz en el linfoma cutáneo de células T, que es mucho menos común que el mieloma múltiple; y la FDA lo ha aprobado para el tratamiento de la enfermedad. En el mieloma múltiple, el vorinostat ya se probó en varios ensayos clínicos como agente único y se llegó a la conclusión de que la actividad antimieloma era escasa. Los datos preliminares indicaron que había que realizar más ensayos clínicos.
¿El vorionstat ha sido probado como parte de un tratamiento combinado contra el mieloma?
Sí, ha sido probado en combinación con otros agentes conocidos por su actividad en el mieloma, incluida la lenalidomida (Revlimid®) y el bortezomib (Velcade®). Se comprobó que los pacientes resistentes a la lenalidomida respondieron a la combinación de lenalidomida y vorinostat. Y los pacientes resistentes al bortezomib respondieron a la combinación de bortezomib y vorinostat. Ambas combinaciones parecen mostrar un alto grado de sinergia entre el vorinostat y estos agentes antimieloma bien establecidos.
¿Qué puede decirnos acerca de las investigaciones actuales sobre el papel del vorinostat en el mieloma?
Se están llevando a cabo amplios ensayos multicéntricos internacionales en los que participan un gran número de pacientes con mieloma.
Asimismo, se está realizando un ensayo clínico de fase III, doble ciego, aleatorizado con bortezomib más/menos vorinostat, liderado por el Dr. Sundar Jagannath. Y yo soy el investigador principal del ensayo clínico abierto, de fase IIb, recaído/resistente con bortezomib más vorinostat. Si somos capaces de confirmar la eficacia de las combinaciones de vorinostat, esperamos que se apruebe el uso del fármaco en el mieloma.
¿Quién tiene más probabilidades de beneficiarse del vorinostat como parte de su regimen antimieloma?
Tal como anunciaron Weber et al. y Badros et al. en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en 2007, se observó actividad de la combinación de vorinostat con bortezomib en pacientes recaídos/resistentes y que habían recibido pocos tratamientos previos, así como en pacientes que habían recibido intensos tratamientos previos, y se refirieron índices de respuesta superiores al 40%. Además, en un subgrupo de pacientes resistentes al tratamiento previo con bortezomib se observó actividad clínica cuando el bortezomib se combinó con el vorinostat, y se refirió un índice de respuesta superior al 30%. Dado que el uso del bortezomib está muy extendido en el mieloma, la población de pacientes resistentes está creciendo y sus necesidades médicas no se han cumplido. Los dos nuevos grandes ensayos con vorinostat que acabo de mencionar cubrirán estas poblaciones de pacientes y, si todo va bien, arrojarán respuestas.
¿Se ha establecido el perfil de seguridad y tolerabilidad del vorinostat?
Los datos de todos los pacientes afectados de cáncer que participaron en el programa del ensayo clínico del vorinostat, tanto como tratamiento único como combinado con otros tratamientos, demuestran que dicho fármaco tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable. Parece que los pacientes muestran una tolerancia extremadamente alta al vorinostat en las dosis y en la frecuencia que estamos aplicando actualmente. En el ensayo con bortezomib estamos usando la dosis estándar del fármaco (1,3 mg/m2 administrado en los días 1, 4, 8 y 11) más 400 mg/día de vorinostat durante 14 días en cada ciclo de 21 días. En el ensayo con lenalidomida estamos aumentado la dosis del fármaco y todavía no se ha determinado, pero la dosis de vorinostat es de 400 mg/día una semana sí y otra no en cada ciclo de 28 días. El vorinostat se administra por vía oral.
¿Algún comentario final para nuestros lectores?
El vorinostat es un buen fármaco y deberíamos hablar de él. Se trata de la primera HDAC aprobada por la FDA en el linfoma no Hodgkin (NHL) y tiene claramente una actividad preliminar en el mieloma. Con los inhibidores de la HDAC, hemos llegado a todo un nuevo nivel de compuestos con un futuro muy prometedor en el tratamiento del mieloma. Los inhibidores de la HDAC son una familia de compuestos muy interesante, porque estos fármacos atacan a todo un nuevo sistema que no ha sido tratado por ninguno de los fármacos antimieloma que hemos utilizado previamente. Este es un enfoque nuevo e interesante en el tratamiento del mieloma múltiple.
Click here to view and download PDFs of the Vorinostat Clinical Trial Fact Sheets.
Dr. DispenzieriEnsayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica en mielomaMensajero de Mieloma habla con la Dra. Angela Dispenzieri
Catedrática de Medicina y Medicina de Laboratorio
Clínica Mayo
Rochester, MN
¿Cuál es el objetivo del ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica?
En el mieloma múltiple, el indicador utilizado para la ayuda en el diagnóstico y el seguimiento de pacientes se denomina proteína monoclonal, que también se conoce como proteína M, pico M e inmunoglobulina. Hasta los años 90, el repertorio de pruebas para documentar y medir este indicador incluía la electroforesis (PEL), la inmunoelectroforesis y la electroforesis por inmunofijación (IFE). Para la mayoría de pacientes con mieloma, así como para individuos con la enfermedad normalmente benigna conocida como gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), estas mediciones parecían suficientes. No obstante, no eran adecuadas para pacientes con una producción mínima de proteínas monoclonales, incluidos la mayoría de pacientes con amiloidosis y más del 3% de los pacientes con mieloma "no secretor" u "oligosecretor".
Una inmunoglobulina normal está compuesta por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. En individuos sanos y en la mayoría de pacientes con mieloma, gran parte de la cadena ligera circulante está vinculada a cadenas pesadas. Cuando se produce un desajuste en su proporción, en algunas personas esto se traduce en la presencia de cadenas ligeras excesivas (o "libres") en su torrente sanguíneo. El ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica (FLC), conocido como test FREELITETM y desarrollado por The Binding Site Ltd en el Reino Unido, mide niveles de los dos tipos de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina: ? (kappa) y ? (lambda). Las mediciones se refieren en tres valores: el “valor absoluto ?”, el “valor absoluto ?” y la proporción de valores ? con respecto a valores ?. Un “paciente kappa” tiene más ? que ?, y un “paciente lambda” tiene más ? que ?. Diversos estudios han demostrado que el ensayo de FLC sérico es muy sensible en la detección de FLC en pacientes con mieloma oligosecretor y en pacientes con mieloma múltiple de cadena ligera (LCMM).
En mieloma, ¿cuáles son las indicaciones para el ensayo FLC?
En mieloma, hay tres indicaciones fundamentales en relación con el ensayo FLC para medir las inmunoglobulinas monoclonales circulantes: el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento.
El diagnóstico
El exceso de FLC es común en la mayoría de trastornos de las células plasmáticas, y la facilidad con la que puede medirse el FLC podría conducir a un diagnóstico más precoz de estos trastornos. En el contexto de las exploraciones en la detección del mieloma o de trastornos afines (excepto en el caso de la amiloidosis AL), el ensayo sérico FLC, combinado con la electroforesis de proteínas séricas (SPEP) y la inmunofijación, anula la necesidad de la electroforesis de proteínas en orina de 24 horas y la inmunofijación (que mide y detecta el FLC, respectivamente). Tanto los pacientes como los médicos suelen ser reacios a la recogida de orina de 24 horas debido a las molestias que supone. No obstante, si se detecta un trastorno de las células plasmáticas, se requieren estudios de orina de 24 horas para todos los pacientes.
El pronóstico
Además de incrementar la sensibilidad en el diagnóstico de las enfermedades de FLC y de la capacidad de eliminar la orina del proceso diagnóstico, se descubrió que los valores iniciales de FLC sérico pueden utilizarse para el pronóstico. Se recomienda medir el ensayo de FLC sérico durante el diagnóstico de todos los pacientes con trastornos de las células plasmáticas. Diversos estudios han demostrado que la medición de FLC inicial tiene interés pronóstico para la supervivencia en pacientes con mieloma activo recién diagnosticado. Tiene un gran valor en el pronóstico de virtualmente todos los trastornos de células plasmáticas, incluido el mieloma activo y quiescente (asintomático), la MGUS, la amiloidosis AL y el plasmacitoma solitario.
Aproximadamente el 97% de los pacientes con mieloma activo tienen una proporción anómala de FLC. En el mieloma quiescente, se ha demostrado que un cociente anómalo de FLC predice un mayor índice de progresión hacia la enfermedad activa, que requiere tratamiento. En nuestro estudio, los pacientes con mieloma quiescente que no presentan una proporción anómala de FLC mostraron índices de progresión del 25% durante 5 años. Se descubrió que los pacientes con mieloma quiescente que presentan una proporción anómala de FLC y la mayoría de factores de riesgo muestran un índice de progresión del 76% a los 5 años. La frecuencia de visitas de pacientes con mieloma quiescente que veo en mi consulta se basa en el número de factores de riesgo que tiene un individuo. Cuanto mayor es el número de factores de riesgo, más detallado es el seguimiento del paciente.
Es menos probable que se detecte una proporción anómala de FLC en un paciente con MGUS que en un paciente con mieloma quiescente. Asimismo, es mucho menos probable que los pacientes con MGUS evolucionen hacia un mieloma activo. Según nuestras investigaciones, los pacientes con MGUS que no presentan una proporción anómala de FLC y tienen una proteína monoclonal IgG pequeña, presentan un bajo riesgo de evolución al mieloma: 5% a los 20 años. Rompiendo con el enfoque tradicional, a los pacientes de este grupo que se visitaron en la Clínica Mayo se les informó de que no era necesario un seguimiento de su enfermedad porque su riesgo de progresión era muy bajo. Este no es el caso de aproximadamente un tercio de pacientes con MGUS, que presentan índices anómalos de FLC y tienen un mayor índice de evolución al mieloma. En función del número de factores de riesgo presentes, un paciente con MGUS puede presentar un índice de evolución al mieloma del 58% a los 20 años, y puede ser necesario realizar un seguimiento cada seis meses.
En un estudio de pacientes con plasmacitoma solitario, el 47% de los pacientes presentó una proporción sérica anómala de FLC y esto se asoció a un mayor riesgo de evolución al mieloma. El riesgo de evolución en 5 años era del 44% en los pacientes con una proporción anómala de FLC en el diagnóstico, en comparación con el 26% en aquellos pacientes con una proporción normal de FLC.
Hay que seguir investigando en este ámbito para responder a muchas más preguntas. Por ejemplo, a pesar de que una proporción anómala de FLC no es en absoluto un indicador perfecto, parece existir una asociación entre las mediciones anómalas más altas y los pacientes con más anomalías citogenéticas, aunque se trata de una observación que aún debe confirmarse.
El seguimiento
El ensayo FLC permite un seguimiento cuantitativo básico de la mayoría de pacientes con mieloma oligosecretor (de baja secreción). En el mieloma oligosecretor, a pesar de que no ha sido validado formalmente, las mediciones periódicas de FLC reducen la necesidad de que los pacientes se sometan a frecuentes biopsias de médula ósea. Es importante destacar que el uso periódico y rutinario del ensayo FLC solamente se recomienda para enfermedades oligosecretoras.
El ensayo FLC no puede sustituir a la electroforesis de proteínas en orina de 24 horas para el seguimiento de pacientes con proteínas M en orina susceptibles de ser medidas. Aún tenemos que determinar el papel que debería desempeñar el ensayo FLC en el seguimiento de pacientes con mieloma que puede medirse utilizando electroforesis sérica y urinaria, pero parece que las mediciones periódicas de FLC no están indicadas para pacientes que presentan proteínas M medibles por electroforesis.
Eventualmente, puede demostrarse que el seguimiento de FLC es apropiado en pacientes con mieloma con la inmunoglobulina intacta, puesto que aproximadamente el 97% de ellos producen FLC sérico en exceso, pero actualmente hay pocos datos que respalden esta recomendación. En el caso de los pacientes con mieloma y la inmunoglobulina intacta, no se suelen recoger muestras de orina de 24 horas.
Se ha observado que las mediciones de FLC sérico pueden ser más sensibles para una respuesta precoz (o en ausencia de la misma) y para una recaída precoz de la enfermedad que las mediciones estándar de la cadena pesada implicada. Sin embargo, nadie ha demostrado que la detección precoz de la ausencia de respuesta sea predictora de un fracaso final del tratamiento, o que el retraso de 3-4 semanas que puede darse al utilizar mediciones de cadenas pesadas afecte al resultado final para el paciente con mieloma. La medición periódica de FLC sérico puede detectar una recaída antes que los estudios de la electroforesis de proteínas, pero no hay datos que respalden que el conocimiento de la reactivación de la enfermedad o del fracaso del fármaco pocos meses antes tenga impacto alguno en el resultado global del paciente.
Cabe mencionar que los pacientes con mieloma avanzado pueden presentar un escape de cadenas ligeras con o sin enfermedad extramedular (fuera de la médula ósea) y, si no se llevan a cabo análisis periódicos de la orina o mediciones séricas de FLC, este fenómeno puede pasar inadvertido.
Algunos pacientes se preocupan por las irregularidades en sus mediciones. ¿Es realmente preocupante?
Los pacientes con mieloma que siguen al detalle los resultados de sus análisis observan pequeñas variaciones en sus mediciones y proporciones de FLC. Esto pasa, y no debe ser necesariamente un motivo de preocupación. Para evitar irregularidades, recomiendo que los pacientes se hagan sus análisis periódicos de FLC en el mismo laboratorio, dado que así deberían reducirse las fluctuaciones de las mediciones entre un análisis y otro. Sin embargo, si un análisis en concreto arroja mediciones extrañas, yo sugiero que se repita.
¿Hay cuestiones pendientes acerca del uso del ensayo FLC?
El área más importante para futuras investigaciones incluye definir la importancia clínica de una “respuesta” o “recaída” precoces de FLC en pacientes con inmunoglobulinas séricas intactas o proteínas M en orina medibles. Actualmente, aparte del diagnóstico inicial y la documentación de una respuesta completa y rigurosa, no se recomienda su uso en estos pacientes.
¿Algún comentario final?
Para terminar, la medición inicial de FLC ayuda en el pronóstico en virtualmente todos los pacientes con trastornos de las células plasmáticas.
La determinación periódica de FLC debería realizarse rutinariamente en los pacientes con mieloma oligosecretor. Finalmente, también debería hacerse en todos los pacientes que han alcanzado una respuesta completa (CR) para determinar si han logrado una CR en toda regla de acuerdo con el Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma (IMWG).
Nota del editor: La Dra. Dispenzieri es autora de más de doscientos manuscritos y capítulos de libros en el ámbito de los trastornos de las células plasmáticas, incluido el mieloma múltiple, la amiloidosis de cadena ligera de la inmunoglobulina y el síndrome POEMS. Es la investigadora principal de un Instituto Nacional del Cáncer que respaldó el ensayo clínico utilizando un virus del sarampión (MV-NIS) genéticamente modificado para tratar a pacientes con mieloma múltiple recaído o resistente. La Dra. Dispenzieri es la responsable de la Investigación en Ensayos Clínicos de la División de Hematología del la Clínica Mayo. Es miembro del Consejo Editorial de Amyloid, The International Journal of Experimental and Clinical Investigation y The American Journal of Hematology.
Patricia Mangan Efectos secundarios asociados a los esteroides en pacientes con mielomaMensajero de Mieloma habla con Patricia A. Mangan, MSN, AOCN, CRNP
Coordinadora del Programa de Trasplante de Médula Ósea y Células Madre
Abramson Cancer Center
University of Pennsylvania
Philadelphia, PA
¿Qué son exactamente los esteroides y cuál es su función en el tratamiento del mieloma múltiple?
Hay diversos tipos de esteroides, pero los que se utilizan habitualmente en el tratamiento del mieloma múltiple son los corticosteroides (también conocidos como glucocorticosteroides). Estas poderosas sustancias químicas son muy diferentes a los esteroides anabólicos asociados al aumento de la fuerza muscular. Los corticosteroides son eficaces en la reducción de la hinchazón y la inflamación en muchos tipos de tejido. Constituyen la base de los regímenes terapéuticos para pacientes con mieloma.
Entre los muchos tipos de corticosteroides, los más utilizados en el tratamiento del mieloma incluyen la dexametasona, la prednisona y la prednisolona. La prednisona se ha utilizado para mejorar la tasa de respuesta al tratamiento del mieloma con melfalán desde finales de los años 60. La dexametasona se ha utilizado en el mieloma desde los años 80, ya sea combinada con otras aproximaciones terapéuticas o como agente único. Cada una funciona de forma distinta. La dexametasona y la prednisona destruyen las células del mieloma mediante la inhibición de la actividad de las citoquinas, que son proteínas en el cuerpo que estimulan el crecimiento de las células del mieloma, y mediante la disminución de la acción del factor nuclear kappa B (NF- ?B), una molécula responsable de aumentar la inflamación asociada al mieloma.
Tanto la dexametasona como la prednisona se prescriben para pacientes con mieloma, ya sea como agentes únicos o combinadas con otros agentes antimieloma, incluidos los nuevos fármacos activos contra el mieloma: la talidomida (Thalomid®), la lenalidomida (Revlimid®) y el bortezomib (Velcade®).
¿Qué efectos secundarios pueden experimentar los pacientes con mieloma tratados con corticosteroides?
Los esteroides son fármacos fuertes y pueden ir acompañados de importantes efectos secundarios de una gravedad y naturaleza que varían en función de la dosis y la duración del tratamiento. Estos efectos secundarios pueden afectar al funcionamiento físico, social y psicológico de los pacientes; y se clasifican en diversas categorías, entre ellas:
• Morfológicos (rubefacción, sudoración, insomnio)
• Psiquiátricos (cambios de personalidad y de estado de ánimo, hiperactividad)
• Inmunológicos (recuento leucocitario elevado, infecciones)
• Musculoesqueléticos (osteopenia/osteoporosis, calambres musculares)
• Oftalmológicos (visión borrosa, cataratas)
• Gastrointestinales (ardor de estómago, flatulencia, alteración del gusto, hipo)
• Endocrinos (alto nivel de azúcar en sangre, insuficiencia adrenal)
• Cardiovasculares (retención de líquidos)
• Dermatológicos (erupciones, acné, erosiones)
• Disfunción sexual
¿Pueden controlarse estos efectos secundarios?
El elemento más importante a la hora de controlar y reducir los efectos secundarios asociados a los corticosteroides es la comunicación directa entre los pacientes y los profesionales sanitarios. Las toxicidades asociadas a los corticosteroides pueden controlarse modificando el tipo de esteroide, la dosis y la frecuencia con el fin de lograr un equilibrio entre la eficacia del tratamiento y la calidad de vida. El éxito del tratamiento con corticosteroides en el mieloma depende de la formación de los pacientes y de la estimulación de la comunicación con su equipo médico. Esto requiere formar a los pacientes acerca de posibles efectos secundarios y animarles a comunicar cualquier reacción adversa. Los pacientes que conocen los efectos secundarios y los comunican inmediatamente tienen más posibilidades de adherirse a su régimen terapéutico y de que este les resulte más beneficioso.
¿Cómo se evalúa la gravedad de los efectos secundarios?
El Instituto Nacional de Cáncer (NCI) ha ideado una escala para evaluar los efectos secundarios (o reacciones adversas). Se la denomina CTCAE (Criterios Terminológicos Comunes para Reacciones Adversas). Cada efecto secundario que puede experimentar un paciente lleva asignado un grado de 1 a 5. El grado 1 significa que es leve; el grado 2, moderado; el grado 3, grave; el grado 4 entraña riesgo de muerte o es invalidante; y el grado 5 es mortal. Para que la CTCAE resulte eficaz en el seguimiento de los tratamientos con corticosteroides y sea útil a la hora de determinar si debe modificarse la dosis, los médicos y los pacientes tienen que hablar abierta y regularmente sobre las reacciones adversas.
La información recogida mediante el uso de la CTCAE desempeña un papel importante en la evaluación de los nuevos tratamientos frente al cáncer. También es valiosa como método coherente y fiable para comparar la gravedad de los efectos secundarios entre diferentes profesionales sanitarios; un factor importante cuando los pacientes ven diferentes especialistas o cuando se comparan los tratamientos entre diferentes ensayos clínicos.
Una vez identificados y evaluados, ¿cómo pueden controlarse los efectos secundarios?
Se ha investigado y experimentado mucho con el fin de encontrar procedimientos eficaces para reducir la gravedad de las reacciones adversas asociadas al tratamiento con corticosteroides. Estos pueden dividirse en tres categorías: farmacológicas (medicación), no farmacológicos (sin medicación) y formación del paciente. La mayoría de efectos secundarios pueden tratarse mediante uno o varios de estos procedimientos.
Cuando se produce rubefacción o sudoración, es importante descartar primero que se deba a una disfunción tiroidea o a la perimenopausia. Si ninguna de ellas es la causa, entonces son eficaces las intervenciones no farmacológicas, como usar paños fríos o hielo, junto con la ingesta de líquidos para mantenerse hidratado.
Si los pacientes experimentan edema (hinchazón), este puede tratarse de forma no farmacológica disminuyendo la ingesta de sal, elevando las extremidades, utilizando medias de compresión elásticas e incrementando el ejercicio físico. El procedimiento farmacológico más común es el uso de diuréticos.
La pérdida ósea es un efecto secundario especialmente preocupante si existen otros factores de riesgo para la osteoporosis (edad avanzada, posmenopausia, tabaquismo o presencia de lesiones líticas). Si estos factores están presentes, debería realizarse una ecografía inicial para medir la densidad ósea. Los pacientes con mieloma que tienen lesiones óseas deberían considerar el tratamiento con bisfosfonatos. El uso de calcio es controvertido en pacientes que siguen un tratamiento con esteroides, porque puede dificultar la absorción del medicamento.
Si se producen cambios de personalidad, además de los grupos de apoyo y de la orientación psicológica, puede recurrirse a intervenciones farmacológicas, como la disminución (o suspensión) de la dosis o la modificación del programa de esteroides junto con el uso de fármacos psicoactivos.
Para controlar el insomnio, un paciente puede beneficiarse de la toma de esteroides por la mañana de modo que pierdan efecto por la noche, o de tomarlos justo antes de acostarse de forma que el paciente esté dormido durante la máxima concentración sanguínea del fármaco. Las intervenciones farmacológicas incluyen el uso de hipnóticos o sedantes. Las intervenciones no farmacológicas pueden incluir tomar un baño caliente antes de acostarse y no mirar la televisión o leer en la cama.
Si el recuento leucocitario alcanza valores elevados (leucocitosis), es importante controlar que no haya síntomas de infección. Si se considera oportuno, las intervenciones farmacológicas pueden incluir la profilaxis y el tratamiento con agentes antibacterianos, antivirales o antifúngicos.
Un efecto secundario del tratamiento con corticosteroides que suele pasar inadvertido es la fatiga y la mialgia (dolor muscular) en pacientes que suspenden un régimen de dosis elevadas de esteroides. Las intervenciones pueden incluir la administración de dosis bajas de esteroides durante unos días tras la administración de dosis elevadas, y luego la disminución progresiva de la dosis a lo largo del tiempo. Puede producirse debilidad muscular, especialmente de los músculos proximales, que son los músculos necesarios para levantarte de una silla o subir escaleras. Esta circunstancia también requiere un ajuste o una suspensión de la dosis.
¿Cuál es la forma más segura y eficaz de disminuir la dexametasona?
La disminución, o la reducción progresiva de la dosis de un fármaco, es especialmente importante en el tratamiento con corticosteroides, porque la suspensión repentina de fármacos como la dexametasona puede provocar efectos secundarios graves. Es importante disminuir la dosis de dexametasona solo bajo la supervisión del médico responsable del tratamiento.
La IMF ha publicado una declaración de consenso a través del Consejo de Enfermería en relación con la disminución de la dexametasona y en la que especifica una metodología clara para la disminución de la dosis basada en tres factores: dosis actual, programa de tratamiento y gravedad de los efectos secundarios. Incluye contingencias, como qué hacer si los efectos secundarios persisten. Como método de cuidado estándar, es una estrategia eficaz para reducir las reacciones adversas asociadas a la disminución de la dexametasona.
La disminución de la dosis de dexametasona también puede reducir el riesgo de episodios tromboembólicos (coágulos sanguíneos), sobre todo si se administra combinada con otros agentes antimieloma, como la lenalidomida o la talidomida.
Asegúrese de consultar a su médico para que le oriente y le supervise, pues es muy importante que los pacientes no modifiquen o disminuyan la dosis por su cuenta.
Otra información importante es que si los esteroides solo se toman un día, como en el caso del programa de la dexametasona en dosis bajas un día a la semana, no suele ser necesaria una disminución y, a ser posible, es mejor evitarla.
¿Tiene algún comentario final para nuestros lectores?
Los esteroides son muy activos en el tratamiento del mieloma, tanto si se administran solos como combinados con otros agentes. Un estudio muy importante realizado recientemente por el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) examinó la eficacia de la dexametasona a dosis altas frente a la dexametasona a dosis bajas cuando se administraba combinada con lenalidomida en pacientes recién diagnosticados. Este estudio demostró que el uso de dexametasona a dosis más bajas proporcionaba mejores resultados a lo largo del tiempo en comparación con la dexametasona a dosis más altas. Este hallazgo ha tenido un impacto significativo en la práctica clínica y el cuidado de los pacientes. Esperamos que este hecho reduzca o elimine algunos de los potenciales efectos secundarios asociados a los esteroides en pacientes que toman lenalidomida.
El tratamiento con esteroides puede provocar efectos secundarios que pueden afectar a nuestros sistemas corporales. Pero si se administran con cuidado, los pacientes pueden reducir los efectos secundarios y beneficiarse del tratamiento con esteroides. Para ello se requiere formar a los pacientes y a sus cuidadores acerca de lo que deben esperar durante el tratamiento. Igualmente importante es que los profesionales sanitarios estén bien informados acerca de todo aquello que puede afectar al tratamiento con corticosteroides, incluido si los pacientes toman hierbas sin receta, vitaminas o fármacos, dado que estos pueden interaccionar con los esteroides y reducir su eficacia o incrementar el riesgo de efectos secundarios provocados por las interacciones entre fármacos. La mejor manera de fomentar la adherencia al tratamiento, mejorar la calidad de vida y generar resultados positivos es a través de la formación y la comunicación.
Susie NovisLos coordinadores de la línea directa de la IMF responden a sus preguntasLa plantilla de la línea directa de la IMF 800-452-2873 está formada por
Debbie Birns, Paul Hewitt, Nancy Baxter, y Missy Klepetar.
Las líneas telefónicas están abiertas de lunes a viernes, de 9:00 a 16:00 (PST).
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Según el médico, a mi padre le acaban de diagnosticar un mieloma múltiple asintomático en fase precoz. El médico no quiere empezar el tratamiento todavía y solamente quiere hacerle un seguimiento. Yo pensaba que cuando te diagnosticaban un cáncer, lo mejor era tratarlo lo antes posible. ¿Por qué simplemente iban a seguir la evolución del mieloma de mi padre en lugar de empezar con el tratamiento, habiéndolo detectado pronto?
Usted plantea una pregunta habitual e importante, sobre todo porque el mieloma se está empezando a diagnosticar en una fase más precoz. También es una pregunta compleja sobre la que su padre y su médico deberían hablar abierta y detalladamente.
A diferencia de la mayoría de los llamados tumores sólidos (p. ej., cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon), los cánceres de la sangre, como el mieloma múltiple, no siempre requieren un tratamiento inmediato. Existen dos categorías fundamentales de mieloma múltiple: el mieloma asintomático (también llamado mieloma quiescente o indolente) y el mieloma sintomático. Todo paciente diagnosticado de mieloma múltiple debería someterse a un seguimiento cuidadoso por parte de un médico especializado en hematología/oncología y con una amplia experiencia en el mieloma.
Asimismo, existe otra enfermedad llamada MGUS (gammapatía monoclonal de significado incierto). De hecho, se trata de una enfermedad benigna en la que el paciente tiene un nivel bajo de proteína monoclonal (menos del 10% de las células plasmáticas en la médula ósea) y sus órganos no están dañados por el mieloma. Ahora no vamos a hablar de esta enfermedad, pero la MGUS no requiere tratamiento. Para más información acerca de la MGUS, consulte la Guía para el paciente o Conceptos breves, de la IMF.
El mieloma asintomático tiene una concentración más alta de proteína monoclonal y células plasmáticas de la médula ósea que la MGUS, pero aún así no se asocia a síntomas u órganos dañados. La definición de órganos dañados utiliza un acrónimo sencillo para ayudar a recordar el daño en el órgano específico sobre el que se acostumbra a pensar. Se trata de los “criterios CRAB”, un acrónimo que hace referencia a:
C - HiperCalcemia (calcio en suero superior a 10 mg/dL)
R - Insuficiencia Renal (creatinina en suero superior a 2 mg/dL)
A - Anemia (hemoglobina inferior a 10 g/dL)
B - Enfermedad ósea – B de Bone - hueso en inglés (lesiones líticas u osteoporosis)
Debe realizarse un seguimiento detallado de la proteína monoclonal, así como otras pruebas que puedan mostrar síntomas CRAB. Si el paciente no presenta ninguno de estos síntomas anormales, la práctica habitual es no tratar el mieloma. No obstante, como es habitual en mieloma, esta no es una norma que deba aplicarse a rajatabla. Por ejemplo, si un paciente no presenta síntomas CRAB, pero sufre infecciones de repetición, el médico puede decidir iniciar el tratamiento contra el mieloma. Y si el paciente experimenta cualquier síntoma nuevo (como dolor óseo), debe comunicárselo al médico inmediatamente.
Otra cuestión importante y compleja es qué hacer cuando la proteína monoclonal del paciente (también conocida como pico M, paraproteína o proteína M) está aumentado. Nuevamente, esto debe estudiarse caso por caso. Si el incremento no es grande, entonces el médico puede continuar observando y siguiendo muy de cerca al paciente. Sin embargo, si el aumento de la proteína monoclonal es grande (p. ej., el doble cada vez), el médico puede decidir tratar al paciente antes de que este presente síntomas. Este es solamente un ejemplo del porqué es muy importante contar con un médico que esté muy familiarizado con el mieloma y pueda tomar una decisión acertada.
Así pues, en el caso de su padre, lo importante es saber si presenta o no cualquier síntoma CRAB o si tiene infecciones de repetición. También debe asegurarse de que se hace un seguimiento detallado de su proteína monoclonal. Obviamente, si su padre presenta cualquiera de los criterios CRAB, el médico debería iniciar el tratamiento contra el mieloma. De lo contrario, la observación es probablemente lo más apropiado. Como siempre, su padre puede considerar una segunda opinión de un especialista en mieloma.
Con el creciente interés por el tema en concreto que ha planteado y con la llegada del análisis Freelite, se han publicado artículos que están ayudando a los médicos a evaluar qué pacientes tienen más o menos probabilidades de evolucionar de un mieloma asintomático a un mieloma sintomático. Para más información, consulte la entrevista con la Dra. Angela Dispenzieri en las páginas de Myeloma Today, disponible en: http://myeloma.org/pdfs/mt708_b3web.pdf por la página web de la IMF.
Dr. MontagnierEl Dr. Luc Montagnier es galardonado con el Premio Nobel 2008La Fundación Internacional del Mieloma (IMF) felicitó al célebre investigador francés, el Dr. Luc Montagnier, como cogalardonado con el Premio Nobel 2008 en Medicina. El Dr. Montagnier, conocido sobre todo por su aportación en el descubrimiento del virus que causa el SIDA, también ha contribuido al desarrollo de nuevas líneas de investigación relacionadas con el mieloma múltiple. Asistió al primer encuentro de asesores científicos, y participó en una mesa redonda de la IMF en el VII Seminario Internacional de Mieloma (IMW), celebrado en Estocolmo.
“El Dr. Montagnier ha impulsado nuestras investigaciones hacia el papel de los virus en el mieloma múltiple", dijo Brian G.M. Durie, MD, presidente y cofundador de la IMF. “Le agradecemos su tiempo y sus conocimientos, así como su avanzada tecnología y su pericia, que han conducido a nuevos descubrimientos que nos ayudan a entender las causas fundamentales del mieloma y mejoran la detección precoz de esta enfermedad".
En particular, el Dr. Montagnier ha ayudado al Dr. Durie y a su compañero de investigación, Howard Urnovitz, PhD, Director General de Chronix Biomedical, a progresar en el desarrollo del diagnóstico molecular del mieloma. Se dedicaron específicamente a la investigación del fascinante papel que desempeñan los segmentos de ARN, un pariente químico de la molécula genética del ADN, que circulan en la sangre de los pacientes con mieloma. El Dr. Montagnier denominó a su descubrimiento “ARN viajero”.
"Queremos seguir agradeciendo al Dr. Montagnier sus ideas y su visión en este importante proyecto que condujo a la medicina personalizada del siglo XXI para los pacientes con mieloma”, dijo el Dr. Urnovitz. “También apoyamos completamente el reconocimiento mundial de sus contribuciones a la ciencia y a la medicina". Actualmente, el Dr. Montagnier ejerce de director de la Fundación Internacional para la Investigación y Prevención del SIDA en París."
fin de la cita.
Os animo a todos,una vez mas ,a venir al simposio que organiza la IMF este sabado 17 de octubre, en Madrid.
Tendremos al oportunidad de debatir estos avances y de preguntar, en directo ,a los especialistas lo que nos preocupa.
Saludos
Estoy de acuerdo,Fercu..pero el link: no lo tengo..!! 