Este importante articulo de la revista Blood no ha sido publicado en el foro..asi que lo hago hoy con 3 meses de retraso
"¿El dogma de que el mieloma múltiple es incurable todavía mantienen ?. El caos genómico resultante y la resistencia a la apoptosis de mieloma, considerados durante mucho tiempo un obstáculo para curar, formado la base de la terapia total del programa (TT). El enfoque TT utiliza todos los medicamentos-mieloma activo adelantado para apuntar subclones resistentes a los medicamentos durante el tratamiento inicial para prevenir una recaída posterior. El seguimiento a largo plazo de 1.202 pacientes (TT1: n = 231, la mediana de seguimiento: 21 años; TT2: 668, la mediana del seguimiento: 12 años; TT3a: n = 303, la mediana del seguimiento: 9 años) investigación de si la supervivencia libre de progresión (SLP) y la respuesta completa (RC) duración fueron consistentes con curabilidad, es decir, la observación de mesetas en gráficos de Kaplan-Meier para la SLP y CR duración permitida......."
Leer mas en:
http://translate.google.es/translate?hl ... rev=search
Como lo podeis comprobar..el link no funcciona..asi que copio el articulo(aunque sea un poco largo...) por si alguien del foro esta interesado en este tema(las "tablas" no se pueden copiar..)
pero os dejo el link del articulo original en Blood
http://www.bloodjournal.org/content/124 ... ecked=true
Cita(traductor google):
" Abstracto
¿El dogma de que el mieloma múltiple es incurable todavía mantienen ?. El caos genómico resultante y la resistencia a la apoptosis de mieloma, considerados durante mucho tiempo un obstáculo para curar, formado la base de la terapia total del programa (TT). El enfoque TT utiliza todos los medicamentos-mieloma activo adelantado para apuntar subclones resistentes a los medicamentos durante el tratamiento inicial para prevenir una recaída posterior. El seguimiento a largo plazo de 1.202 pacientes (TT1: n = 231, la mediana de seguimiento: 21 años; TT2: 668, la mediana del seguimiento: 12 años; TT3a: n = 303, la mediana del seguimiento: 9 años) investigación de si la supervivencia libre de progresión (SLP) y la respuesta completa (RC) duración fueron consistentes con curabilidad, es decir, la observación de mesetas en gráficos de Kaplan-Meier para la SLP y CR duración permitida. En el subgrupo de 627 pacientes con datos de expresión génica de células plasmáticas de perfiles, mesetas de curación fueron evidentes a los 5 años en el 14% con mieloma de alto riesgo en comparación con 10 años en el resto con enfermedad de bajo riesgo. Un modelo paramétrico basado en la SLP y CR duración apoyó un aumento en la capacidad de curado: 10 años de PFS y CR estimaciones aumentaron de 8.8% / 17.9% en TT1 al 15,5% / 28,2% en el brazo de control de TT2 al 25,1% / 35,6% en la talidomida de TT2 brazo y al 32,9% / 48,8% en TT3a. Hacia el desarrollo de nuevas terapias, se recomienda un enfoque concertado de los pacientes con mieloma de alto riesgo cuyo resultado no se ha avanzado.
Introducción
El mieloma múltiple (MM) es ampliamente considerado incurable, aunque algunos investigadores han cuestionado recientemente este dogma. 1 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ - 8 Un mínimo de 10 años parecía ser necesaria para determinar si una meseta en la supervivencia libre de progresión (PFS) ha surgido. La mediana de tiempo de seguimiento de los informes de los ensayos iniciales están en el rango de 3 a 5 años. Informes posteriores de los datos maduros son escasos, lo que impide la determinación de posibilidad de curación. Aquí, nos dirigimos a la curabilidad del mieloma desde el punto de haber seguido todos los pacientes tratados en el programa de Arkansas para la vida de ventaja.
La presencia de una profunda heterogeneidad intratumoral (ITH) se piensa que es la causa fundamental de la percepción de falta de posibilidad de curación en MM. 9 , 10 ITH aumenta progresivamente a partir de las etapas de la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) 11 y MM asintomática (AMM) 12 a MM sintomático o clínica (CMM) que requieran tratamiento. 13 Tal caos genómico formó la justificación de la aplicación de todas las terapias MM-activos iniciales en nuestros Terapia total (TT) ensayos destinados a erradicar de forma preventiva subclones MM resistentes a los medicamentos. La incorporación de nuevos agentes con nuevos mecanismos de acción en los ensayos de trasplante ha contribuido notablemente a mejorar los resultados 14 por lograr altas tasas de remisión completa (RC) como un primer paso esencial hacia el control de la enfermedad a largo plazo y la cura. 15 ⇓ - 17 ensayos recientes con la novela combinaciones de agentes han logrado altas tasas de RC comparables a los que se informó anteriormente sólo con los trasplantes. 18 La calidad de las tasas comparables de CR efectivamente realizadas por los diferentes enfoques de tratamiento puede ser juzgado por su durabilidad después de la interrupción del tratamiento. Se espera que las mediciones más precisas de la profundidad de la respuesta pueden proporcionar valiosos sustitutos temprana para la duración prevista del control MM. La detección de enfermedad residual mínima (MRD) por citometría de flujo 19 , 20 y el uso de otros biomarcadores de cura son importantes para la evaluación temprana de resultado a largo plazo y el progreso en consecuencia, más rápido hacia terapias curativas.
Intratumoral heterogeneidad es un obstáculo para curar
Uno de los mayores impedimentos para la curación de MM es ITH. Este término se refiere a la coexistencia de subclones tumorales que presentan diferencias en la sensibilidad a los fármacos, lo que explica la base darwiniana por la progresión del mieloma y el desarrollo de resistencia a los medicamentos. 21 Hemos descrito la presencia de ITH mediante secuenciación de próxima generación y una sola célula de análisis. 22 , 23 Según los resultados de la secuenciación del genoma completo de las muestras de GMSI, AMM de alto riesgo, y CMM, se ha demostrado que la mayoría de los cambios genéticos en CMM ya están presentes en la fase de AMM y concluyó que la progresión clonal es la característica clave de la transformación de enfermedad clínica benigna de CMM. 24 La importancia clínica de ITH también se ilustra por el uso de la tecnología de la cartografía del genoma. 25 En respuesta a varias combinaciones de 2 o 3 con las drogas, se observó un patrón de "buena nueva clonal", 26 donde diferentes y progresivamente menos clones dominantes emergieron durante las recaídas de serie.
Evidencia clínica directa para ITH proviene de estudios de imágenes modernas. Demostramos persistencia de imágenes por resonancia magnética (MRI) -definida lesiones focales en serológica y CR hematológica, 27 se extiende hasta el nivel de negatividad MRD definido por multicolor citometría de flujo. 28 Con un seguimiento posterior, alrededor del 60% de los pacientes se clasificó para RM- definida CR (RM-CR) que emerge casi 2 años después de la aparición de CR clínica. Tomografía por emisión de positrones hallazgos de la gammagrafía de las diferencias iniciales en la actividad metabólica de las lesiones focales intramedulares regresión después de la terapia con diferentes cinéticas de relieve para el observador clínico la realidad de ITH. 29 ⇓ - 31
Actualización sobre los ensayos de terapia total proporciona evidencia de posibilidad de curación en MM
Sobre la base de la presencia de heterogeneidad clonal, 32 , 33 , aplicamos el concepto St. Jude Terapia total de uso de todos los ingredientes de tratamiento activo, que ha sido muy exitoso en la leucemia linfocítica aguda pediátrica, 34 para la presentación de los nuevos casos diagnosticados con CMM. Los principales componentes de nuestros sucesivos ensayos se dan en la Figura 1 . TT1 resultados demostraron ser superiores a los resultados informados de una prueba de grupo cooperativo estadounidense contemporánea. 35 notable actividad de la talidomida en recaída MM refractario 36 formó la base para iniciar TT2 como aleatorizado de fase 3 prueba con talidomida en el brazo experimental. 37 En comparación con TT1, TT2 terapia de inducción también incluyó una serie de combinaciones no resistencia cruzada antes y la introducción de la quimioterapia de consolidación después de los transplantes en tándem con sede en melfalán, que fue seguido por la dexametasona más interferón como el mantenimiento indefinido . La actividad de bortezomib en avanzado y refractario MM 38 sirvió de base para la adición de este inhibidor del proteasoma adelantado en TT3a. 39 ⇓ ⇓ - 42 El esquema básico de inducción, trasplante en tándem, y la consolidación se mantuvo como en TT2. Todos los pacientes recibieron la talidomida sobre la base de los resultados superiores obtenidos en el brazo de la talidomida. 43 Mantenimiento consistía en 1 año de bortezomib y 2 años de dexametasona más talidomida.
Descargar la figura
Abrir en una nueva pestaña
Descargar powerpoint
Figura 1
Componentes de los ensayos de terapia total TT1, TT2 y TT3a.
Las características basales de los pacientes obtenidos por ensayos TT son estudios similares en todo (Tabla suplementaria 1, ver datos suplementarios disponibles en el sitio Web de la sangre). Los resultados clínicos, actualizados 26 de marzo 2014, se presentan en las Figuras 2 - 3 . La mediana de seguimiento es de 21 años para TT1 (n = 35/231), 12 años para TT2 (n = 258/668), y 9 años para TT3a (n = 187/303). Parcelas SG y SLP se mueven progresivamente más juntos con cada ensayo TT sucesiva para que las proporciones de disminución estimada de 5 años OS-a-PFS (TT1, 2,1; TT2-Thal, 1,6; TT2 + Thal, 1,2; TT3a, 1.1) ( P <0,001) ( Figura 2A-D ). Por lo tanto, aunque el aumento de uso de todas las herramientas terapéuticas disponibles adelantado acorta la supervivencia posrecaída, la brecha entre la SG y SLP redujo hacia el aumento de las fracciones de curación. Con el paso de TT1 a ensayos posteriores, mejoras significativas se produjeron en OS paciente y PFS ( Figura 2E-F ). A continuación examinó respuesta y progresión estimaciones que todos fueron favorecidos con la transición a los protocolos posteriores ( Figura 3 ). Es importante destacar que, a pesar de incidencia acumulada similar de parcelas CR, CRD en TT3a, incorporando bortezomib adelantado, se prolongó significativamente en comparación con TT2 + Thal ( Figura 3A-B ). Esta observación sugiere que TT3a promovió un nivel más profundo de CR, que esperamos para cuantificar por el flujo de MRD citometría en los ensayos actuales. Las estimaciones de los 5 años de TTP y TTR de CR disminuyeron progresivamente en sucesivos ensayos: 59% y 58% en TT1, 43% y 41% en TT2-Thal, 28% y 33% en TT2 + Thal, y el 22% y 18 % en TT3a, respectivamente ( Figura 3C-D ).
Descargar la figura
Abrir en una nueva pestaña
Descargar powerpoint
Figura 2
Estimaciones de supervivencia por protocolo. La supervivencia global (OS) y curvas PFS (AD) muestran el estrechamiento progresivo con transición de TT1 a TT2-Thal a TT2 + Thal a TT3a. Mejora progresiva entre protocolos en la SG y la SSP es aparente (EF). (A) SG y SLP: TT1. (B) SG y SLP: TT2 - Thal. (C) SG y SLP: TT2 + Thal. (D) SG y SLP: TT3a. (E) OS por protocolo. (F) PFS por protocolo.
Descargar la figura
Abrir en una nueva pestaña
Descargar powerpoint
Figura 3
Respuesta y progresión estimaciones de protocolo. La incidencia acumulada de CR (A) se traduce en una mayor duración CR (CRD) (B). Cabe destacar que, a pesar de los tiempos similares de inicio de la RC en TT2 + Thal y TT3a, CRD es muy superior con TT3a, lo que sugiere que un nivel más profundo de CR se efectúa. Con la transición a los protocolos posteriores, las laderas del tiempo hasta la progresión (TTP) (C) y el tiempo hasta la recaída (TTR) de CR (D) progresivamente aplanar y alcanzar mesetas bajas. (A) La incidencia acumulada de CR. (B) CRD por protocolo. (C) TTP. (D) TTR de CR.
Un subgrupo de 627 pacientes incluidos en los ensayos TT2 y TT3a tenía disponibles perfiles de expresión génica de datos (GEP). Los resultados difieren notablemente entre los de bajo riesgo definidos GEP70 y enfermedad de alto riesgo ( Figura 4 ): 5- años tasas de SLP para CMM bajo riesgo fueron del 41% en TT2-Thal, un 59% en TT2 + Thal, y el 71% en TT3a (P <0,0001) ( Figura 4 A ), mientras que los de CMM de alto riesgo fueron 10%, 19% y 25%, respectivamente (p = 0,10) ( Figura 4B ). Las estimaciones de TTP mostraron disminuciones significativas con protocolos posteriores sólo en bajo riesgo y no en el subgrupo de alto riesgo ( Figura 4C-D ). Aunque la incidencia acumulada de CR dentro de un determinado protocolo no fue diferente entre los grupos de riesgo 2 ( Figura 5A-B ), las ganancias fueron evidentes para los CRD en bajo riesgo, pero no en la enfermedad de alto riesgo ( Figura 5C-D ). Curiosamente, las curvas de la SSP, CRD, y TTP alcanzaron mesetas en ~ 5 años en CMM de alto riesgo, a diferencia de> 10 años de CMM de bajo riesgo.
Descargar la figura
Abrir en una nueva pestaña
Descargar powerpoint
Figura 4
Estimaciones de progresión por protocolo y GEP-70 riesgo. PFS y TTP se analizan de acuerdo con bajos basados en GEP de células plasmáticas y de alto riesgo subconjuntos. Común a todos los puntos finales examinados, mesetas se alcanzan antes en ~ 5 años en alto riesgo (B: PFS, D: TTP) en comparación con 10 años en la mayoría de 85% de los pacientes con mieloma de bajo riesgo (A: PFS, C : TTP). (A) PFS por protocolo: GEP-70 sólo bajo riesgo. (B) PFS por protocolo: GEP-70 sólo de alto riesgo. (C) TTP: GEP-70 sólo bajo riesgo. (D) TTP: GEP-70 sólo de alto riesgo.
Descargar la figura
Abrir en una nueva pestaña
Descargar powerpoint
Figura 5
Estimaciones de respuesta de protocolo y GEP-70 riesgo. La incidencia acumulada de CR (CRI) y CRD se analizan en función de bajos a base de GEP de células plasmáticas y de alto riesgo subconjuntos. Común a todos los puntos finales examinados, mesetas se alcanzan antes en alto riesgo (B: CRI, D: CRD) que los pacientes con mieloma de bajo riesgo (A: CRI, C: CRD). (A) La incidencia acumulada de CR: GEP-70 sólo bajo riesgo. (B) La incidencia acumulada de CR: GEP-70 sólo de alto riesgo. (C) CRD por protocolo: GEP-70 sólo bajo riesgo. (D) CRD por protocolo: GEP-70 sólo de alto riesgo.
Se utilizaron varios modelos estadísticos para analizar los resultados del TT. La supervivencia relativa se calculó como la relación entre observada con la supervivencia esperada, con base en los Estados Unidos las tablas de vida de la población de la misma edad y género 44 ; las proporciones se calcularon en intervalos de 1 año, ya la supervivencia a principios de ese intervalo (Figura suplementaria 1). Una tasa de supervivencia relativa de al menos 1 significa mortalidad de los pacientes no exceda la de la población general. Aunque existe cierta variabilidad en las estimaciones, especialmente para los tiempos posteriores, los ratios de supervivencia relativa acercan 1 a las 10 a 15 años para TT1, pero esto ocurre antes, a las 5 a 10 años, para TT2 + Thal y TT3a. Un modelo de mezcla cura paramétrico 45 se utilizó para estimar la SLP y la CRD para cada protocolo, en general y por GEP-70 el riesgo de la línea de base, así como de un punto de referencia a 5 años para todos los pacientes. La idea general detrás de este modelo es que hay 2 grupos: los que están en situación de riesgo para el acontecimiento de interés y aquellos que no lo son. La probabilidad de supervivencia combinado se representa como una mezcla de las probabilidades de supervivencia para estos 2 grupos. Matemáticamente, el modelo indica que el PFS o curva de CRD, S (t), viene dada por S (t) = P + (1 - p) S 1 (t), donde p es la fracción de curado (a largo plazo de progresión libre o sobrevivientes libre de recaída), y S 1 (t) es la curva de la fracción restante. En nuestros modelos, S 1 (t) se supone que sigue una distribución de Weibull. El modelo de cura encaja el pozo de datos y proporcionadas panacea fracción estimaciones que aumentan con protocolos posteriores y cuando se examina desde la línea de base y un punto de referencia de 5 años (Figura 2 suplementario). Mesetas tanto PFS- y fracciones de curación basados en CRD surgió a los 10 años en CMM de bajo riesgo y a los 5 años en CMM de alto riesgo (Figura suplementaria 3). Los datos numéricos se presentan en todos los pacientes en la Tabla 1 (independientemente de riesgo GEP). PFS-basan las estimaciones panacea fracción aumentaron significativamente con pruebas sucesivas TT: 9% en TT1, 16% en TT2-Thal, 25% en TT2 + Thal, y el 33% en TT3a (P = 0,04); Estimaciones panacea fracción basados en ERC fueron 18%, 28%, 36% y 49%, respectivamente (P = 0,17). Curación estimaciones de la fracción Cuando se aplicó un punto de referencia a 5 años para excluir a los eventos relacionados con el mieloma principios, basados en PFS fueron del 28% en TT1, el 39% en TT2-Thal, 51% en TT2 + Thal, y el 70% en TT3a (P < 0,001); en este contexto, curación estimaciones de la fracción con sede en ERC fueron 32%, 47%, 56% y 75%, respectivamente (P = 0,007).
Ver popup
Ver en línea
Tabla 1
Estimaciones de la fracción Cure por protocolo, utilizando PFS y CRD
Es negatividad MRD un elemento esencial para la cura?
Hemos aplicado un enfoque de 8 colores citometría de flujo sensible para la evaluación de MRD. 19 , 28 En contraste con los informes publicados se centran mediciones en un punto de referencia de 100 días después del trasplante, se analizó el estado de MRD en los supervivientes libre de progresión> 10 años 'de protocolos TT1 y TT2. En TT1, 35 pacientes que sobrevivieron del original 231 han sido seguidos durante al menos 17 años; 21 permanecen libre de progresión, y 1 cada uno era MRD-negativo y MRD-positivo entre los 2 pacientes la prueba. En el caso de TT2, los 258 pacientes que actualmente sobreviven de inicialmente 668 han sido seguidos durante al menos 10 años. De 175 pacientes sin progresión restantes, pruebas MRD se realizó en 83 pacientes, junto con un nuevo examen de clínica estado CR. Tabla 2 representa, para TT1 combinado y datos TT2, la relación entre CR clínica y el estado de MRD. Entre 85 pacientes, 68 se clasificó para CR de los cuales 64 resultaron ser MRD-negativo; entre los 17 pacientes que no están en CR, 14 se consideraron MRD-positivas y 3 MRD-negativo. En conjunto, estos datos indican que la mayoría de los pacientes CR a largo plazo también se clasificó para la negatividad MRD. Una minoría de los pacientes tenían lecturas discordantes entre CR y MRD designaciones, 4 CR fueron MRD-positivas y 3 pacientes MRD-negativos no cumplir criterios de RC clínicos. A la luz de la persistencia de las lesiones focales definidas MRI en CR clínica y MRD negatividad, nuevas mejoras en los pacientes CR y MRD designaciones "globales" se anticipan.
Ver popup
Ver en línea
Tabla 2
Correlación entre CR clínica y el estado de MRD
Aunque la mayoría de los investigadores consideran CR un requisito previo para la SLP a largo plazo y la cura, 46 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ - 52 se informó anteriormente que SLP y la SG no fueron comprometidos por la falta de CR en pacientes con documentada AMM anterior 53 y aquellos con GMSI similar CMM basado en GEP. 54 , 55 Sin embargo, CR fue crucial para la SLP a largo plazo y la SG en CMM de alto riesgo. 56 También abordamos la importancia de una duración crítica de CR para PFS durabilidad. 57 se observaron mejores resultados cuando CR era sostenida más allá de un punto de referencia de 3 años. Aquellos que no alcancen un CR pero permaneciendo libre de progresión durante este periodo de tiempo fue mejor que los pacientes alcancen y perdiendo CR. Con largo plazo de seguimiento disponible en ensayos TT1 y TT2, se analizó el papel de CR para el pronóstico a largo plazo a partir de un punto de referencia de 2 años ( Figura 6 ). Aunque la SLP fue superior en pacientes que permanecen en CR a los 2 años, mesetas también fueron evidentes en los pacientes no-CR. Por lo tanto, aunque un evento temprano crítico en términos del grado de reducción de la masa tumoral, CR no es esencial para el control de la enfermedad a largo plazo en todos los casos.
Descargar la figura
Abrir en una nueva pestaña
Descargar powerpoint
Figura 6
PFS por estatus CR en 2-año histórico por el protocolo. Los pacientes considerados aquí estaban vivos y sin progresión en el hito de 2 años. Mesetas se ven en pacientes que alcanzaron RC y también en aquellos con menores respuestas anteriores a la marca de 2 años (A: TT1, B: TT2-Thal, C: TT2 + Thal). (A) PFS por la respuesta en hito. Landmarked 2 años a partir de registro: TT1. (B) PFS por la respuesta en hito. Landmarked 2 años a partir de registro: TT2 - Thal. (C) SLP por la respuesta en hito. Landmarked 2 años a partir de registro: TT2 + Thal.
En busca de un marcador sustituto temprano para la curación en CMM
Es ampliamente reconocido que las células MM involucran el microambiente de la médula ósea para su supervivencia y expansión y, a través de estas interacciones con estroma, recibir señales que son responsables de la resistencia a fármacos adhesión mediada por célula. 58 datos adicionales sugieren que la progresión de GMSI a AMM a CMM está mediada a través de un cambio en el comportamiento de las células del estroma, posiblemente mediado a través de un cambio angiogénico, el mecanismo subyacente de que está bajo investigación. 59 , 60 Nosotros, por lo tanto, en comparación firmas GEP de biopsias de médula ósea entera de donantes sanos y de pacientes con GMSI , AMM, y CMM en CR o en la línea base antes de la terapia ( Figura 7 ). Una mediana puntuación de 37 genes fue máxima en CMM al inicio y disminuyó progresivamente en las comparaciones de AMM a GMSI a CR y donantes normales ( Figura 7A ); la puntuación de 37 genes tenían una difusión más amplia en los pacientes CR que en voluntarios sanos. Datos GEP de biopsias de médula ósea de pacientes que alcanzaron y mantuvieron en CR se compararon con las de donantes sanos por edad y género. Los datos preliminares indican que las firmas GEP-normales como se pueden lograr durante CR y se asocian con resultados superiores a los asociados con firmas MM-como ( Figura 7B ).
Descargar la figura
Abrir en una nueva pestaña
Descargar powerpoint
Figura 7
GEP de biopsia de médula ósea material. GEP de material de biopsia de médula ósea conjunto abarca en ambos tejidos microambientales ósea hematopoyéticas y hueso. En el caso de condiciones de mieloma y precursores, mieloma de células plasmáticas coexisten en el material de biopsia con elementos normales hematopoyéticas y del estroma. Se observaron marcadas diferencias en la puntuación de 37 genes entre CMM, AMM, GMSI, CR, y donantes normales (A). Los pacientes con mieloma que califican para el estado de CR y cuya biopsia de médula ósea se vuelve normal de donantes como ("normalización") disfrutan superiores duración CR que sus contrapartes que no califican para la normalización. CRD de acuerdo con la "normalización" de las biopsias de médula ósea de pacientes con MM se comparó (CRD por estado de normalización para los pacientes en CR utilizando primera muestra GEP después de 2 años de CR) (B).
Retos y oportunidades para el desarrollo de nuevos ensayos curativos en CMM
La mayoría de nuestros pacientes curados tienen CMM que se clasifica por el GEP70 modelo de bajo riesgo y han sido seguidos durante al menos 10 años. Una revisión de los ensayos maduras que utilizan agentes nuevos con o sin trasplante muestra que sus tiempos de seguimiento aún no son suficientes para la curación de mesetas han surgido. 61 , 62 Las altas tasas de CR acercarse o incluso superar los reportados después de los trasplantes se han reportado después de la novela combinaciones de agentes sin trasplantes, especialmente para los regímenes de combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona 18 y de carfilzomib, ciclofosfamida y dexametasona. 63 Sin embargo, aún no es claro si CR cumplirse por estas terapias es tan duradera como la inducida con el apoyo de trasplante- melfalán de dosis alta. Sugerimos que la terapia de tipo melfalán puede apuntar MM células madre con un comportamiento clínico agresivo y así evitar o al menos reducir la recaída tardía, lo que induce beneficios duraderos con potencial cura, pero que los medicamentos no genotóxicos puede requerir tratamiento crónico. Serán necesarios varios años más de seguimiento para responder a esta importante cuestión.
Nuestros datos muestran que para los pacientes con CMM de alto riesgo, se necesitan nuevas terapias. Incluso con enfoques TT, la mediana de SLP de estos pacientes es de sólo 2 años, aunque una pequeña fracción cura de ~ 15% emerge a los 5 años. Se está trabajando para determinar si a principios de progresión de la enfermedad en el CMM de alto riesgo puede estar relacionado con una profundidad menor de CR, a juzgar por las estrategias sensibles de detección de MRD.
Al reflexionar sobre el fracaso de nuestro enfoque TT para avanzar en los resultados clínicos de alto riesgo MM, consideramos el papel de las "tormentas de citoquinas" subsiguientes después de la quimioterapia o los trasplantes autólogos para la hematopoyesis normal en estado estacionario que se establezcan. Al ejercer efectos estimulantes también en las células MM, como la liberación de citoquinas puede contribuir a la supervivencia MM y el escape enfermedad. Nuestra terapia metronómica publicado recientemente utilizando dosis bajas de agentes citotóxicos (doxorrubicina, cisplatino) en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona fue exquisitamente carente de toxicidad en la médula ósea. 64 Ampliación de tratamiento de 28 días, brindamos este tipo de tratamiento a 10 trasplante inelegible recientemente los pacientes diagnosticados con CMM alto riesgo. El tratamiento fue bien tolerado y produjo CR en 5 pacientes al final de 1 ciclo, con una duración sin mantenimiento durante un máximo de 8 meses (BB, observaciones no publicadas). A la luz de los pobres resultados en CMM de alto riesgo, estamos siguiendo 1-ciclo pacientes CR de cerca para determinar la duración de las prestaciones y sobre todo si la "degradación" de alta definido GEP de bajo riesgo se puede demostrar.
Secuenciación del exoma reveló una prevalencia de K-RAS, N-RAS y BRAFF mutaciones especialmente en CMM avanzada. 9 , 10 , 32 , 33 Uso de la trametinib inhibidor de MEK, 65 que han demostrado una impresionante respuesta preliminar y han seguido varios pacientes con extra- MM medular por más de 8 meses sin recurrencia. La aplicación de estas terapias dirigidas por adelantado en CMM alto riesgo revelará si durable CR puede alcanzarse o si, debido a ITH, las recaídas son inevitables. Estamos investigando si, debido a la diafonía entre los subclones MM, la eficacia de las terapias dirigidas también puede afectar favorablemente fuera de objetivo subclones.
Conclusiones
Los datos aquí presentados permiten concluir que CMM finalmente se ha unido al "club" de los tumores malignos curables. La evaluación de la capacidad de curado, al menos en el contexto de Autotrasplantes a base de melfalán, requiere un seguimiento mínimo de 10 o más años. Basado en CRD al inicio y un punto de referencia 5-años, TT3a efectúa fracciones de curación estimado en casi 50% y 75%, respectivamente, perteneciente a la mayoría de los pacientes con bajo riesgo definido GEP MM. Entre el 15% de los pacientes con CMM alto riesgo, sólo el 15% se han estimado curar con una meseta antes aparente a los 5 años.
Las altas tasas de CR comparables a los alcanzados con más tóxico en dosis altas de melfalán autotrasplante apoyados Recientemente se han reportado con el uso exclusivo de las combinaciones novela-agente. Ya sea que estos diferentes enfoques terapéuticos dan lugar igualmente duradera CR, mayor tiempo de seguimiento es necesaria. Mientras tanto, estamos preocupados por el abandono prematuro trasplantes en favor de la terapia basada exclusivamente en nuevos agentes. A la luz de los resultados clínicos estancadas en CMM de alto riesgo, apoyamos firmemente los ensayos de agentes novedosos específicamente para pacientes con sede en GEP CMM alto riesgo donde los resultados de resultado fácilmente interpretables estarían disponibles dentro de 2 a 3 años. Para CMM de bajo riesgo, la disponibilidad de criterios indirectos de valoración para la curación enormemente ayudaría en el diseño de ensayos clínicos destinados a desarrollar una terapia menos tóxica. Tales enfoques incluirían contenido terapia individualizada y duración, teniendo en cuenta a base de GEP subgrupos moleculares potencialmente beneficiarias de los diferentes agentes nuevos. Por lo tanto, la MS (FGFR3 / MMSET) subgrupo molecular ya no se considera de alto riesgo cuando bortezomib se incluye en su gestión. 42 métodos indirectos candidatas incluyen análisis de citometría de flujo de MRD y GEP análisis de biopsias de médula ósea enteros, este último abarca MM las células y el microambiente. Los resultados de ambos métodos pueden ser complicadas por lesiones MRI-definidas y definidas tomografía por emisión de positrones focales o patrones de crecimiento macrofocal en muchos pacientes de CMM, que pueden persistir años después del inicio de CR clínica. Por lo tanto, puede ser necesario para el muestreo cresta ilíaca estándar que se complementa con exámenes lesión focal. Alternativamente, el uso de micro ARN 66 o el análisis exosome 67 de la sangre periférica puede surgir como un enfoque más potente y cuantitativo, basado en la noción de tráfico metastásico de las células mm entre la médula ósea y sitios extramedulares. 68 Aunque ITH es muy apreciado como el principal obstáculo para curar, nuestros datos indican curabilidad tanto en CMM bajo y alto riesgo en la aplicación de los principios del TT. "
Fin de la cita