Heparanasa y sindecan-1, nuevas dianas en mieloma
Publicado: Jue May 05, 2011 7:42 am
LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA VÍA MTOR SON MEJORES QUE LOS RAPÁLOGOS
Heparanasa y sindecan-1, nuevas dianas en mieloma
La inhibición de la vía mTOR sin activar ERK, que está ligado a la resistencia terapéutica, es uno de los principales objetivos en mieloma, según se ha puesto de manifiesto en la XIII Reunión Internacional sobre Mieloma, que se está celebrando en París.
José A. Plaza. París - Jueves, 5 de Mayo de 2011 - Actualizado a las 00:00h.
Fuente:Diariomedico.
http://oncologia.diariomedico.com/2011/ ... as-mieloma
(Os lo copio, ya que para poder visionar el link, hay que estar registrado en Diariomedico..)
Cita:
"En una sesión dedicada a la biología celular de células plasmáticas en mieloma, la vía mTOR y las moléculas heparanasa y sindecan-1 han sido las grandes protagonistas. Lograr inhibir mTOR sin activar ERK, que está ligado a la resistencia terapéutica, es uno de los principales objetivos, según se ha puesto de manifiesto en la XIII Reunión Internacional sobre Mieloma que se está celebrando en París.
Alan Lichtenstein, del Programa de Biología Celular del Cáncer del Centro Oncológico Johnson en la Universidad de California en Los Ángeles, ha explicado que los nuevos inhibidores de mTOR son mejor que los rapálogos (primera generación de inhibidores) en la lucha contra el mieloma múltiple, pero ha destacado que inducen la activación de ERK, que actúa como mecanismo de resistencia.
* Heparanasa y sindecan-1 promueven la progresión de la enfermedad y son claves en la interacción de células sanas y tumorales
En su opinión, los esfuerzos a corto plazo deben centrarse en la identificación de inhibidores selectivos de mTOR, "a través de instrumentos que se dirijan contra la unión del binomio mTOR-Rictor, ya que de esta manera se puede demostrar la inducción de apoptosis en células afectadas de la enfermedad sin necesidad de activar ERK".
Móleculas en desarrollo
Lichtenstein ha explicado en su charla diversos trabajos para inhibir mTOR en la región de unión a ATP. Según ha apuntado, "hay ejemplos de moléculas en desarrollo clínico, como Pp242, toxin1 y NK128, que en modelo preclínico se han mostrado más activas que la rapamicina contra células afectadas de mieloma múltiple y que, además, son sinérgicas con bortezomib".
Gracias a la inhibición de TORC2, bloquean la traslación de proteínas; el especialista ha señalado que una razón que explique su mayor eficacia frente a los rapálogos "puede ser que inhiben de forma más intensa AE-BP1".
* A mayor expresión de heparanasa, mayor densidad de microvasos y más posibiliddes de metástasis y de peor pronóstico del mieloma
En el final de su ponencia se ha referido a otra proteína, Deptor, que a su juicio dará mucho que hablar. Pertenece a la familia de las 48KkDa y se une a mTOR sin valerse de los complejos TORC1 y TORC2, a los que regula de forma negativa: "Esta proteína está sobreexpresada en el 28 por ciento de mielomas, especialmente en casos con traslocaciones en lg, y actúa como diana de MAF. Abre nuevas posibilidades terapéuticas, ya que su bloqueo previene el crecimiento de las células afectadas de la enfermedad". En este proceso destaca una activación retroalimentada con PI3K y AKT.
Tras Luchtenstein, ha tomado la palabra Ralph Sanderson, profesor de Patología de la Universidad de Alabama, que ha analizado la interacción entre células sanas y tumorales, "una relación que determina el microentorno tumoral más de lo que pensamos". Las proteínas heparanasa y sindecan-1 son claves en el proceso y ambas promueven la progresión de la enfermedad.
Metástasis
Sanderson ha explicado que a mayor expresión de heparanasa hay una mayor densidad de microvasos, por lo que aumentan las posibiliddes de metástasis y de un peor pronóstico del mieloma: "Cuanta más expresión haya de esta proteína, mayor será la activación de ERK y de MMP-9, lo que, a su vez, eleva la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, según sus siglas inglesas)".
Por si fuera poco, HGF también queda sobreexpresado, por lo que la enfermedad se disemina con más facilidad. Además, el grupo dirigido por Sanderson ha confirmado en pacientes que, si aumenta la expresión de la heparanasa, también lo hace rankl.
En el horizonte aparece una posibilidad terapéutica denominada SST0001, un inhibidor de la heparanasa al que se ha llegado realizando modificaciones químicas en la heparina. Su acción no es anticoagulante y, en modelo animal, no ha generado déficit alguno: "Por el momento se muestra efectivo en la inhibición del crecimiento del mieloma".
Saludos.
Heparanasa y sindecan-1, nuevas dianas en mieloma
La inhibición de la vía mTOR sin activar ERK, que está ligado a la resistencia terapéutica, es uno de los principales objetivos en mieloma, según se ha puesto de manifiesto en la XIII Reunión Internacional sobre Mieloma, que se está celebrando en París.
José A. Plaza. París - Jueves, 5 de Mayo de 2011 - Actualizado a las 00:00h.
Fuente:Diariomedico.
http://oncologia.diariomedico.com/2011/ ... as-mieloma
(Os lo copio, ya que para poder visionar el link, hay que estar registrado en Diariomedico..)
Cita:
"En una sesión dedicada a la biología celular de células plasmáticas en mieloma, la vía mTOR y las moléculas heparanasa y sindecan-1 han sido las grandes protagonistas. Lograr inhibir mTOR sin activar ERK, que está ligado a la resistencia terapéutica, es uno de los principales objetivos, según se ha puesto de manifiesto en la XIII Reunión Internacional sobre Mieloma que se está celebrando en París.
Alan Lichtenstein, del Programa de Biología Celular del Cáncer del Centro Oncológico Johnson en la Universidad de California en Los Ángeles, ha explicado que los nuevos inhibidores de mTOR son mejor que los rapálogos (primera generación de inhibidores) en la lucha contra el mieloma múltiple, pero ha destacado que inducen la activación de ERK, que actúa como mecanismo de resistencia.
* Heparanasa y sindecan-1 promueven la progresión de la enfermedad y son claves en la interacción de células sanas y tumorales
En su opinión, los esfuerzos a corto plazo deben centrarse en la identificación de inhibidores selectivos de mTOR, "a través de instrumentos que se dirijan contra la unión del binomio mTOR-Rictor, ya que de esta manera se puede demostrar la inducción de apoptosis en células afectadas de la enfermedad sin necesidad de activar ERK".
Móleculas en desarrollo
Lichtenstein ha explicado en su charla diversos trabajos para inhibir mTOR en la región de unión a ATP. Según ha apuntado, "hay ejemplos de moléculas en desarrollo clínico, como Pp242, toxin1 y NK128, que en modelo preclínico se han mostrado más activas que la rapamicina contra células afectadas de mieloma múltiple y que, además, son sinérgicas con bortezomib".
Gracias a la inhibición de TORC2, bloquean la traslación de proteínas; el especialista ha señalado que una razón que explique su mayor eficacia frente a los rapálogos "puede ser que inhiben de forma más intensa AE-BP1".
* A mayor expresión de heparanasa, mayor densidad de microvasos y más posibiliddes de metástasis y de peor pronóstico del mieloma
En el final de su ponencia se ha referido a otra proteína, Deptor, que a su juicio dará mucho que hablar. Pertenece a la familia de las 48KkDa y se une a mTOR sin valerse de los complejos TORC1 y TORC2, a los que regula de forma negativa: "Esta proteína está sobreexpresada en el 28 por ciento de mielomas, especialmente en casos con traslocaciones en lg, y actúa como diana de MAF. Abre nuevas posibilidades terapéuticas, ya que su bloqueo previene el crecimiento de las células afectadas de la enfermedad". En este proceso destaca una activación retroalimentada con PI3K y AKT.
Tras Luchtenstein, ha tomado la palabra Ralph Sanderson, profesor de Patología de la Universidad de Alabama, que ha analizado la interacción entre células sanas y tumorales, "una relación que determina el microentorno tumoral más de lo que pensamos". Las proteínas heparanasa y sindecan-1 son claves en el proceso y ambas promueven la progresión de la enfermedad.
Metástasis
Sanderson ha explicado que a mayor expresión de heparanasa hay una mayor densidad de microvasos, por lo que aumentan las posibiliddes de metástasis y de un peor pronóstico del mieloma: "Cuanta más expresión haya de esta proteína, mayor será la activación de ERK y de MMP-9, lo que, a su vez, eleva la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, según sus siglas inglesas)".
Por si fuera poco, HGF también queda sobreexpresado, por lo que la enfermedad se disemina con más facilidad. Además, el grupo dirigido por Sanderson ha confirmado en pacientes que, si aumenta la expresión de la heparanasa, también lo hace rankl.
En el horizonte aparece una posibilidad terapéutica denominada SST0001, un inhibidor de la heparanasa al que se ha llegado realizando modificaciones químicas en la heparina. Su acción no es anticoagulante y, en modelo animal, no ha generado déficit alguno: "Por el momento se muestra efectivo en la inhibición del crecimiento del mieloma".
Saludos.