Completo MCRI Mostrar: enfoque notable para el mieloma altamente agresivo y PCL usando más seguro allo técnicas de trasp

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Completo MCRI Mostrar: enfoque notable para el mieloma altamente agresivo y PCL usando más seguro allo técnicas de trasplante en combinación con inmunoterapias. Dr. Guenther Koehne, MD, PhD, MSKCC
Miyeloma crowd
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en castellano, traducido por google.
Completo MCRI Mostrar: enfoque notable para el mieloma altamente agresivo y PCL usando más seguro allo técnicas de trasplante en combinación con inmunoterapias. Dr. Guenther Koehne, MD, PhD, MSKCC
Dr. Guenther Koehne, MD, PhD Takeda-5x3-toalla-logo
Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering
Entrevista Fecha: 07 de abril 2015
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cita:
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Transcripción completa

Jenny: Bienvenidos al episodio de hoy de mieloma Multitud Radio, un programa que conecta a los pacientes con mieloma investigadores.

Soy su anfitrión, Jenny Ahlstrom, y me acompañan hoy por mis amigos de mieloma incluyendo Pat Killingsworth, Gary Peterson, y Cynthia Chmielewski como co-anfitriones. Nos gustaría dar las gracias a nuestro patrocinador para este episodio, Takeda Oncología. Estamos muy agradecidos por su dedicado apoyo para el mieloma Multitud Radio Show.

Este es el segundo de una serie muy importante con la Iniciativa de Investigación Multitud mieloma. Por primera vez, los pacientes, incluido usted, se han unido con los investigadores de mieloma para encontrar y financiar las ideas en el mieloma que podrían tener el mayor impacto para la próxima generación de terapias de mieloma.

Nos decidimos a ir después de mieloma de alto riesgo. Ahora, yo he llamado esta una estrategia de goteo, pero un amigo me corrigió y dijo que era en realidad una estrategia de goteo para los pacientes que no tienen opciones viables hoy ya sea porque tienen características de riesgo alto o se recaída o refractarios a los fármacos existentes. Necesitamos nuevas opciones. Si podemos encontrar soluciones para los pacientes de alto riesgo, es muy probable que va a trabajar en los pacientes medianas o de bajo riesgo, y en última instancia todos convertido de alto riesgo como el actual arsenal de fármacos de mieloma dejan de funcionar, por lo que esta serie es verdaderamente para todo el mundo.

Le preguntamos a los investigadores de todo el mundo a presentar sus propuestas y que recibimos de vuelta 36 cartas de alta calidad de intenciones. Entonces esa lista fue anotado por nuestro Consejo Asesor Científico entre ellos el Dr. Ola Landgren, Dr. Guido Tricot, Dr. Noopur Raje, el Dr. Robert Orlowski, el Dr. Rafael Fonseca, Dr. Irene Ghobrial, y el Dr. Mike Thompson.

Se seleccionaron diez propuestas y que ahora son la celebración de mieloma Multitud Radio muestra lo que puede estar involucrado. Nos encantaría que usted entienda estas propuestas, así que por favor escuche en, hacer preguntas, leer la transcripción después de la feria se publica, y compartirlo con tus amigos mieloma y sus cuidadores y familiares. Este es realmente un trabajo crítico que se realiza en el mieloma.

Ahora, tras la presentación de las propuestas completas, el Consejo Asesor Científico y el paciente con mieloma Junta Consultiva juntos decidir sobre un número limitado de financiar a través de la campaña impulsada por el paciente, y de nuevo, vamos a necesitar su ayuda a correr la voz y compartir la trabajo realmente increíble que se está haciendo.

Somos muy privilegiados de hoy de tener con nosotros el Dr. Guenther Koehne del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Bienvenido, Dr. Koehne.

Dr. Koehne: Gracias. Gracias por invitarme.

Jenny: Estamos muy contentos de tenerte. Permítanme dar una breve introducción para usted.

Dr. Guenther Koehne es Director Médico del Laboratorio de Terapia Celular en el Laboratorio de Trasplante de Médula Ósea en el Memorial Sloan Kettering. También está asociado miembros y Asistente Médico Asistir en la médula ósea Servicio de Trasplante alogénico. Es Profesor Asociado de la Facultad de Medicina Weill Joan y Sanford, de la Universidad de Cornell.

Lidera la investigación en el Departamento BMT / Programa de Inmunología para desarrollar estrategias de inmunoterapia adoptiva para trastornos de la sangre después del trasplante. Él tiene experiencia particular en la creación y el seguimiento de las respuestas de células T específicas de antígeno en estos pacientes. Él es el investigador principal en los ensayos clínicos activos utilizando la terapia celular adoptiva tras los trasplantes alogénicos de células madre para pacientes con mieloma múltiple y leucemia de células plasmáticas. Obtuvo su título de médico en la Universidad de Hamburgo, Alemania, y ha estado en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering desde 1996.

Dr. Koehne, tenemos también con nosotros Cynthia, y permítanme añadir Gary aquí que también se hace preguntas. También vamos a abrirlo en el final de las preguntas del paciente, por lo que podemos pulse 1 en el teclado si usted tiene una pregunta allí.

¿Por qué no seguir adelante y comenzar con el fondo sobre esta investigación y cómo aconteció? En particular, tiene un paciente que tiene una historia muy interesante.

Dr. Koehne: Sí. Básicamente, lo que realmente comenzó muy temprano, ya que también se alude en su introducción, que los pacientes fueron referidos a mí de los médicos de mieloma que, básicamente, no respondían a la quimioterapia estándar y tenían problemas para tratar a los pacientes con otras combinaciones de fármacos. Sólo me preguntaron: "¿Hay algo que usted puede hacer al respecto?"

Como también se alude en mi introducción, estoy básicamente de memoria un médico de trasplante de médula ósea y en segundo lugar, estoy muy involucrado con la utilización del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Esa idea surgió luego tomando en pacientes que tenían múltiples recaídas. Tenían su trasplante autólogo y que habían sufrido una recaída de la enfermedad después de eso. Básicamente, cada médico mieloma estaría de acuerdo en que la dinámica de esta enfermedad va a cambiar una vez que comience con recaídas, y así que estábamos realmente en la categoría en la que estás pensando, ¿qué hacer para estos pacientes.

Tenemos ya se sabía que tenemos un potencial terapia curativa para los pacientes con mieloma múltiple o el mieloma múltiple en recaída incluso, y ese es el trasplante de células derivado del donante o madre alogénicas. Pero antes de poder aplicar esto, teníamos que cambiar mucho con respecto de los resultados debido a que el trasplante alogénico de células madre para los pacientes con mieloma múltiple tenía limitaciones importantes y la mayoría de los que se resumen como la enfermedad grave del injerto contra el huésped. Eso es básicamente una respuesta inmune de las células T del donante contra los tejidos sanos, y el trasplante alogénico convencional en sí tenía una tasa mucho más alta de la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes con mieloma múltiple en comparación con aquellos que fueron trasplantados por otras enfermedades que requieren una trasplante alogénico.

Así que lo que teníamos que hacer, el primer paso es reducir realmente el riesgo de inducir complicaciones de la enfermedad de injerto contra huésped. Que inició cuando se me pidió tomar en estos pacientes. Que inició la idea porque el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering ha sido el pionero de hacer lo que llamamos trasplantes sin células T. En otras palabras, eliminamos las células T a partir del producto de células madre que se recogió en el donante y con ello, se reduce el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped significativamente.

Esta es la forma en que comenzó entonces. El primer paciente era relativamente joven. Recuerdo la primera que realmente vino a mí fue sólo 36 años y ya había sufrido una recaída de la enfermedad y el médico remitente me dijo: "Realmente no sé qué hacer con él." Hablé con él sobre el primer paso de la introducción de los trasplantes de células T-agotado. Eso fue francamente hace siete años y este paciente es ahora - como se hacen las cuentas - tiene 43 años y todavía está en remisión completa en este punto, así que fue realmente el primer paso en el que llegamos un poco más entusiasmado la introducción del enfoque de trasplante agotada de células T.

Y más tarde, el segundo paciente que aludió a continuación, que es mi paciente con una enfermedad realmente muy agresivo. A esto le llamamos la leucemia de células plasmáticas y en su caso en particular, es la leucemia de células plasmáticas secundaria donde todo el mundo sabe que la supervivencia global es extremadamente limitada. De hecho, es algo entre 9 y 11 semanas con el mejor tratamiento disponible. Y así, ese era el siguiente paso entonces.

Después de otros pacientes que he trasplantado con el enfoque de células T-agotado. Yo sabía que este paciente tenía un hermano que estaba dispuesto a donar o fue un buen partido. En este punto, ya sabíamos cómo generar células de mieloma específicos o específicos de tumor T. Este paciente se sometió a un trasplante de células-agotado T y quedó impregnada de esas células T-mieloma específico seis semanas después del trasplante. Sorprendentemente en este punto, para ser honesto, se obtuvo una remisión completa después de que le infundimos con estas células y que luego llevó a los próximos pasos para desarrollar una estrategia, cómo realmente queremos abordar los pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo o enfermedad avanzada y tratarlos con una plataforma de trasplante, y, posteriormente, los pasos que incluyen la inmunoterapia.

Jenny: Hay un montón de preguntas en torno a eso, creo. Sé Cynthia, que tenía una pregunta sobre el trasplante de células-T agotado. ¿Quieres pedir a aquellos mientras que nosotros tenemos que por adelantado? Y luego vamos a pasar a la inmunoterapia.

Cynthia: Seguro. Con el trasplante agotado de células T, que está tomando las células T de las células madre de este donante. ¿Pueden estos trasplantes se realizaron en otros tipos de cáncer o sólo son específicos para el mieloma?

Dr. Koehne: No. De hecho, se inició en otras enfermedades. Inicialmente en nuestro lugar, empezamos a hacer el trasplante de células-agotado T en pacientes con leucemia. Eso fue realmente el desarrollo avance cuando tuvimos un estudio nacional muestra que los resultados de los pacientes sometidos a trasplante alogénico para la leucemia mielógena aguda o leucemia linfocítica aguda tuvo un resultado equivalente en términos de supervivencia global de progresión, pero no encuentro los efectos secundarios que resumirse como la enfermedad de injerto contra huésped. En otras palabras, no era la primera vez que realmente hemos podido demostrar que usted no necesariamente necesita tener la enfermedad de injerto contra huésped con el fin de prevenir una recaída.

Ese fue el precursor de aquí porque los pacientes que llegaron a mí, no estaban dispuestos a someterse a la vieja usanza trasplante alogénico. Y así, con la información que teníamos de estos ensayos iniciales para la leucemia, entonces abrimos un ensayo para probar la hipótesis de si podemos o no podemos realizar la misma y lograr el mismo resultado de los pacientes sometidos a un trasplante agotada de células T con mieloma múltiple. De hecho, la aparición de la enfermedad injerto contra huésped es extremadamente baja en todos los ensayos clínicos que estoy teniendo en este momento.

Cynthia: ¿Toma todas las células T en un trasplante de células-T empobrecido? ¿Los pacientes necesitan las células T en el futuro? Una vez que se agotan, ¿alguna vez vuelven a crecer?

Dr. Koehne: Esa es una pregunta clave. La primera respuesta a la primera parte es lo que hacemos es que consigamos el producto que se obtiene de la donante, que es una bolsa de un litro o 1,5 litros de líquido, y que es una composición de las células madre, lo que realmente nos gustaría a tener, y entonces las células T y otras células que se encuentran en la bolsa.

Lo que hacemos es que vamos a atacar las células madre con un anticuerpo que está marcado con una pequeña perla magnética y vamos a empujar aquellos a través de un campo magnético, y por lo tanto, las células madre se retiraron y se enriquecerá. Todas las otras células no atacado incluyendo las células T sólo echar a través del campo magnético y que terminan en una fracción negativa de células madre y por lo general no se utilizan para nada.

La respuesta es la cantidad de células T es extremadamente bajo. No es cero, no es negativo, pero es aproximadamente 2000 a 3000 células T por kilogramo de peso corporal cuando se realice el trasplante, y que la cantidad de células T es demasiado bajo para inducir la enfermedad de injerto contra huésped en la mayoría de todos los trasplantes que estamos llevando a cabo.

En cuanto a la segunda parte de su pregunta "¿Es necesario que las células T después del trasplante?" Es exactamente la cuestión de la estrategia y el enfoque científico que estoy explorando. No sabemos a ciencia cierta, pero, obviamente, me trasplantaron a muchos pacientes ahora con mieloma múltiple en recaída y nos dimos después del trasplante de células T del mismo donante en dosis calculadas, lo que llamamos infusiones de linfocitos del donante.

En algunos de estos pacientes, se indujo una remisión persistente. En otros pacientes que tenían enfermedad residual antes de la infusión de linfocitos del donante, que podría inducir una remisión completa como consecuencia de la infusión de linfocitos del donante. Que luego plantea otras preguntas de qué es lo que realmente hacemos con las infusiones de linfocitos del donante y esto lleva entonces a lo que creo que vamos a discutir en algún momento para el desarrollo de los antígenos del tumor o-WT1 células T específicas de Wilms que ahora estamos administrando .

Cynthia: Muy bien. Muchas Gracias, doc.

Dr. Koehne: Es un placer.

Jenny: Yo tenía una pregunta también acerca de los bajos niveles de injerto contra huésped. En otros espectáculos que he hecho, algunos expertos han dicho que tiene un bajo nivel de injerto contra huésped es realmente bueno porque es un efecto injerto contra mieloma, que los niveles altos son muy pobres. Lo que acabo de oír que usted dice es que podría no ser cierto.

Dr. Koehne: Es una declaración provocativa, pero tengo que decir que creo que es el momento de hacer realidad esta declaración. Usted no necesita tener la enfermedad de injerto contra huésped para prevenir la recaída en la mayoría de las enfermedades, y el mieloma es una de aquellas en las que ya sabemos que es un hecho que injerto contra huésped enfermedad no está necesariamente asociado con un mejor resultado o con menos recaídas, y que es válido para la leucemia mielógena aguda, así como para asegurarse de la leucemia linfocítica aguda.

Hay una enfermedad que se cae un poco, y esa es la LMC o leucemia mielógena crónica, cuando se demuestra resultado que injerto contra huésped enfermedad previene la recaída si usted tiene la enfermedad de injerto contra huésped, pero en todos los demás y las otras enfermedades que he mencionado y sobre todo en el mieloma, usted no necesita tener eso.

También hay una reciente publicación de los europeos. Se llama el EBMTR o el trasplante de médula ósea Registro Europeo. Se resumen los resultados de los pacientes sometidos a trasplante alogénico para el mieloma múltiple y se limitó a los que tenían la enfermedad de injerto contra huésped frente a aquellos que no tenían la enfermedad de injerto contra huésped y no había absolutamente ninguna diferencia en la tasa de recaídas.

Jenny: Fascinante. Si usted ha estado haciendo este tipo de trasplante alogénico, el trasplante con agotamiento de las células T en los últimos siete años, ¿por qué no hay más gente haciendo esto? Porque si usted está evitando esto, es crítico para -

Dr. Koehne: Estoy totalmente de acuerdo. En la comunidad científica, la forma en que funciona es que hay que demostrar primero científicamente que usted está bien con lo que está haciendo o lo que estás pensando, y luego el resto de centros está potencialmente unirse. De hecho, estoy ahora en una etapa en este ensayo con los trasplantes alogénicos de células T-agotado seguida de inmunoterapia en forma de infusiones de linfocitos del donante o células T específicas de antígeno se abrirán a otros centros, por lo que estoy en una fuerte comunicación con otros centros que también dieron un poco de consultas sobre el hecho de que tenían que enviarme todos los pacientes.

Tengo en particular un centro en la Universidad de Kansas. Me enviaron más de 15 pacientes por ahora y pidieron a la pregunta ¿por qué debo ir a Nueva York y ¿por qué no hacer el trasplante de aquí, así que eso es exactamente por qué voy a abrir este juicio, o que voy a abrirlo. Están bajo mi guía.

Jenny: Antes de pasar a la pieza de la inmunoterapia WT1 de ello, me gustaría preguntar si pudieras dar una breve reseña de la leucemia de células plasmáticas porque hay leucemia de células plasmáticas primaria y leucemia de células plasmáticas secundaria, y no todo el mundo sabe lo que es eso .

Dr. Koehne: Bueno, el desarrollo de mieloma múltiple puede ocurrir en varias etapas. Es posible que haya oído hablar de una etapa GMSI o gammapatía monoclonal de significado incierto, y entonces usted tiene un mieloma asintomático, y entonces usted tiene mieloma múltiple. Al final de todo este espectro, se puede tener algo que llamamos la leucemia de células plasmáticas, por lo que este puede ser engañoso. No es necesariamente una leucemia en comparación con una leucemia mielógena real. Es básicamente realmente las células de mieloma múltiple que ahora están flotando alrededor en el torrente sanguíneo y es una etapa muy agresivo y muy avanzado de mieloma múltiple.

Podría ser a veces que los pacientes reciben el diagnóstico inmediato con leucemia de células plasmáticas, que se llama la leucemia de células plasmáticas primaria. En otras circunstancias, es el desarrollo a través de las etapas, de manera que tenían el mieloma múltiple por un tiempo, durante años. Después de eso, progresó a una transformación de la leucemia y luego en etapa terminal mieloma múltiple.

Ambas enfermedades, y realmente cada médico mieloma lleguen a un acuerdo, tienen que ser mirado de manera muy diferente porque es una caldera completamente diferente de la enfermedad debido a que la supervivencia global es extremadamente limitada. Por lo tanto, me siento como que realmente tenemos que tener esto en cuenta y también llegar a un enfoque de tratamiento más agresivo desde el principio.

Jenny: ¿Es eso lo que decidió apuntar, leucemia de células plasmáticas, simplemente porque no hay opciones para estos pacientes?

Dr. Koehne: En primer lugar, hay opciones muy limitadas. En segundo lugar, se necesitan las células T específicas de antígeno para ser probado de una manera científica. Si usted tiene una enfermedad que es realmente muy agresiva y tiene un umbral bajo, entonces si te dan a los pacientes en remisión de mayor duración que excede el plazo previsto, entonces ya tienen algo que se puede presumir.

Básicamente, me gusta mucho más el efecto de goteo que en un inicio se ha mencionado ya que si usted puede demostrar que esto funciona en estas categorías de alto riesgo y es seguro, también puede permitir que luego más tarde para aplicar esos dos pacientes en una fase anterior y por lo tanto, goteo y aplicar este nuevo enfoque.

Jenny: Por supuesto. Bueno, tal vez le gustaría continuar simplemente describiendo la segunda parte de este. La primera parte es que usted está cambiando la forma en que lo hace el trasplante alogénico y la segunda parte es que usted está utilizando la inmunoterapia para hacer eso. Tal vez le explique lo que es y cómo funciona.

Dr. Koehne: Me gustaría hacer eso. Todo el principio de trasplante de células madre o el trasplante alogénico de células madre es realmente el intento de utilizar el sistema inmunológico del donante para tratar la enfermedad. Las etapas iniciales de un trasplante alogénico de células madre, nos estamos preparando para la quimioterapia de dosis alta con el objetivo de eliminar realmente cada célula cancerosa, si tienes suerte, y luego tener un mejor resultado. Resultó ser que la quimioterapia de alta dosis no es realmente necesariamente necesario porque no es el tratamiento que trata de que la enfermedad y puede conseguir a alguien en remisión duradera.

El sistema inmune de las células del donante y en particular T que se desarrollan en el paciente después del trasplante y consigue sensibilizados en el torrente sanguíneo y aprenden a reconocer las células tumorales son las que pueden inducir una remisión duradera y flotar alrededor y encontrar células tumorales que se escapa la quimioterapia fuerte. Estas células T tienen la capacidad de caminar realmente fuera del torrente sanguíneo y entrar en el tejido y detectar células de tumores, y luego tienen la capacidad de enviar señales a otras células y decir: "Aquí es donde la enfermedad sigue siendo. Venir "y que hagan algo.

Esto condujo al desarrollo de células T pre-cebado del donante en el laboratorio para que sean específicos para los marcadores que se expresan en las células de mieloma. Accidentalmente, descubrí por siguientes pacientes que recibieron infusiones de linfocitos de donante después del trasplante que la mayoría de estos pacientes desarrolló una respuesta específica de tumor contra un marcador que expresa en las células de mieloma, que se llama o tumor de Wilms WT1 Antígeno 1. Este luego cambió toda la estrategia de cómo nos acercamos a los pacientes con leucemia de células plasmáticas mediante la generación de las células T por adelantado en el laboratorio para que sean específicos y luego se infunde en el paciente.

Jenny: ¿Así que estás sacando las células T del donante. Estás ingeniería ellos básicamente para atender a este tumor de Wilms antígeno 1, y luego ponerlos en libertad de nuevo en el cuerpo y que ir a hacer el trabajo ofensivo, ¿verdad?

Dr. Koehne: Exactamente, sí, exactamente. La ventaja es que si usted ahora tiene una enfermedad como la leucemia de células plasmáticas en pacientes realmente tienen unas pocas semanas o meses de vida limitado, hay que actuar con rapidez y que quiere hacer el trasplante o seguir con algo de inmediato después. Usted no quiere que esperar hasta que la enfermedad está de vuelta. La ventaja de estas células T que se han diseñado en el laboratorio para reconocer las células tumorales durante este proceso de cultivo también pierden su capacidad de inducir la enfermedad de injerto contra huésped.

Por esa razón, puede dar a estas células en un punto de tiempo temprano después del trasplante sin tener el riesgo de inducir enfermedad del injerto contra el huésped, pero todavía lucha contra la enfermedad mediante la inducción de un efecto injerto contra mieloma.

Jenny: En tu video - ahora, tiene un muy buen video en el sitio web del Memorial Sloan Kettering que describe esta investigación y vamos a enlazar a eso porque es realmente genial, pero me di cuenta de que estabas diciendo que quería darles seis semanas después de la trasplante, pero no antes, ya que tuvo un impacto en el host de injerto contra. Está bien?

Dr. Koehne: Eso es parcialmente correcto porque hay que esperar un poco hasta que el producto de células madre es realmente instaló en la médula ósea y entonces usted puede seguir con infusiones de células T específicas, pero usted no quiere esperar demasiado tiempo hasta que la enfermedad se vuelve ya, y la probabilidad de que será en el caso de la leucemia de células plasmáticas es muy alta.

Gary: Doctor, me preguntaba si usted podría tomar las células T de los pacientes y hacerlos sensibles a este marcador y infundirles.

Dr. Koehne: Sí. Esa es una muy buena pregunta. Por lo tanto, descender de nuevo con el efecto de goteo hacia abajo, creo que vale la pena probar. Obviamente, no es posible probar esto en pacientes con leucemia de células plasmáticas, porque hay dos aspectos. Su propio sistema inmune ya permitía la enfermedad se desarrolle y la enfermedad de alguna manera escapó de la vigilancia inmune.

Por lo tanto, tomaría demasiado tiempo de una hora y no te dan estos pacientes en remisión, pero puede ser - y ese es el goteo. Si usted tiene alguien con una etapa temprana de mieloma múltiple y tiene muchos más años con una enfermedad controlada que esto es una posibilidad. Eso es algo que me gustaría probar en el futuro.

Gary: La otra pregunta que seguiría a que se le había dicho que estas células T procedentes de otros pacientes u otras personas perdieron su capacidad de injerto contra huésped, y como resultado, podrían ser los que entonces sólo infunden en un paciente con mieloma o End- paciente de leucemia escenario y hacer lo mismo sin los alo o automóviles trasplantes?

Dr. Koehne: La forma en que están haciendo esto - para generar estas células de un donante para infundir en un paciente sin un trasplante alogénico no sería posible debido a que se necesita para convertir el paciente - o en este caso, el destinatario de quimerismo del donante o para el sistema inmune del donante antes de que pueda tratar. Estas células, o bien no hacer nada o todavía tendrían la capacidad de reconocer el tejido sano si no convertir al paciente a un sistema inmunitario del donante.

Gary: Bueno! Gracias doctor.

Dr. Koehne: no quiero escapar o cambiar a un tema completamente diferente, pero hay otros enfoques que podrían ser considerados para utilizar las células del paciente para manipular directamente y prueba, pero no sería posible utilizar los donantes T células en un paciente que no se sometieron a un trasplante alogénico.

Gary: Está bien. "
fin de la cita